| dc.description.abstract | Resumo: As fissuras labiais e/ou palatinas (FL/P) são as anomalias congênitas mais comuns da região craniofacial, dentre os tipos, as fissuras labiais (FL) e labiopalatinas (FLP), por terem origem embrionária semelhante, podem ser agrupadas sob a denominação de fissura labial com ou sem envolvimento de palato (FL±P). Nos casos de fissuras não sindrômicas (FL/PNS), observa-se frequentemente a presença de anomalias dentárias associadas, localizadas tanto dentro quanto fora da área do defeito da fissura. Dentre essas anomalias, destacam-se os defeitos de desenvolvimento do esmalte (DDE), a agenesia dentária (AD) e alterações na cronologia de formação dentária (idade dentária – ID). Sugere-se que a coexistência de FL/PNS e anomalias dentárias esteja relacionada a fatores genéticos comuns no desenvolvimento craniofacial e dentário. Diante do exposto, o objetivo deste estudo transversal com grupo de comparação foi avaliar a associação entre anomalias dentárias, considerando DDE, AD e ID, e polimorfismos genéticos em pacientes com FL/PNS, por meio de quatro estudos. O primeiro estudo investigou a associação entre FL±PNS e DDEs, incluindo hipomineralização molar-incisivo (HMI) e hipomineralização dos segundos molares decíduos (HSMD). Foram incluídas 164 crianças com FL±PNS e 328 controles, com idade média de 8,09 ± 1,39 anos. A prevalência de DDE foi significativamente maior nas crianças com FL±PNS (76,8%) em comparação ao grupo controle (66,2%) (p < 0,01). Hipoplasia, opacidades demarcadas e HMI/HSMD foram mais frequentes no grupo com FL±PNS (p < 0,01), sendo a HMI o DDE mais prevalente nesse grupo (29,3%). A fluorose foi significativamente mais comum no grupo controle (p<0,01). DDEs em dentes anteriores foram significativamente associados à lateralidade da fissura, sendo mais comuns nas fissuras bilaterais (p < 0,01). O segundo estudo avaliou a associação entre FL±PNS, HMI/HSMD e polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) em genes relacionados à homeostase do cálcio. Foram analisados os SNPs rs1544410, rs7975232, rs2228570 (VDR); rs927650 (CYP24A1); rs6256, rs307247, rs694 (PTH) e rs1801197 (CALCR) em 230 crianças, sendo 142 com FL±PNS e 105 sem. A prevalência de HMI/HSMD não foi significantemente maior no grupo com FL±PNS (44,8%) do que no grupo controle (37,1%). Nenhum dos SNPs avaliados apresentou associação significativa com HMI/HSMD ou FL±PNS na análise multivariada (p > 0,05). No entanto, interações entre rs1801197 (CALCR) e rs927650 (CYP24A1), e entre rs307247 (PTH) e rs927650 (CYP24A1) foram significativamente associadas à presença de FL±PNS (valor de p permutado = 0,009 e 0,04, respectivamente). A interação entre rs6256 (PTH) e rs1801197 (CALCR) foi significativamente associada à presença simultânea de FL±PNS e HMI/HSMD (valor de p permutado = 0,007). O terceiro estudo analisou a associação entre FL±PNS, AD e polimorfismos em genes codificadores de fatores de crescimento. Foram incluídas 243 crianças – 127 com FL±PNS (idade média = 8,80 ± 2,14 anos) e 116 sem FL±PNS (idade média = 8,58 ± 2,03 anos). A frequência de AD foi maior no grupo com FL±PNS (23,8%) do que no grupo controle (6,2%) (p < 0,01). O polimorfismo rs2237051 no gene EGF foi significativamente associado à presença de FL±PNS, independentemente das demais variáveis (RPa = 1,41; p = 0,042). Em relação à AD, apenas a presença da fissura foi associada a uma maior prevalência da condição, independentemente das demais variáveis analisadas (RPa = 3,70; p = 0,001). Não foram observadas associações entre a AD e os polimorfismos genéticos investigados. Quando considerada a ocorrência conjunta de AD e FL±PNS, observou-se uma associação limítrofe com o polimorfismo rs1800470 no gene TGFB1 (p = 0,06). O quarto estudo teve como objetivo comparar a ID entre crianças com e sem FL±PNS e verificar a associação com polimorfismos genéticos em genes codificadores de fatores de crescimento. Foram avaliadas 209 crianças (100 com FL±PNS e 109 sem FL±PNS), com média de idade cronológica de 8,66 anos (DP = 1,92). A ID foi estimada segundo o método de Demirjian (1973), e as análises foram realizadas por examinadores calibrados (kappa > 0,80). O grupo com FL±PNS apresentou ID significativamente atrasada (média = -0,23; DP = 0,71) em comparação ao grupo controle (média = -0,01; DP = 0,88) (p = 0,049). O SNP rs4803455 no gene TGFB1 foi significativamente associado à variação da ID nas crianças sem FL±PNS (p < 0,01). No grupo com FL±PNS, não foram observadas diferenças significativas na ID entre os genótipos. Em conjunto, os resultados deste trabalho indicam que crianças com FL±PNS apresentam maior frequência de DDEs, AD e atraso na ID. Além disso, interações entre polimorfismos genéticos estiveram associadas a alguns desses fenótipos, mesmo na ausência de associações isoladas. Especificamente, observou-se que interações entre os SNPs rs1801197 (CALCR) e rs927650 (CYP24A1), bem como entre rs307247 (PTH) e rs927650 (CYP24A1), estiveram associadas à presença de FL±PNS, enquanto a interação entre rs6256 (PTH) e rs1801197 (CALCR) foi associada à presença simultânea de FL±PNS e HMI/HSMD. O polimorfismo rs2237051 no gene EGF foi associado à presença de FL±PNS, e o polimorfismo rs4803455 no gene TGFB1 foi associado à variação da ID em crianças sem FL±PNS. Esses achados reforçam a hipótese de uma base genética compartilhada entre as alterações craniofaciais e dentárias, destacando a relevância de abordagens integradas que considerem fatores genéticos e morfológicos no acompanhamento clínico de indivíduos com FL/PNS | pt_BR |
| dc.description.abstract | Abstract: Cleft lip and/or palate (CL/P) are the most common congenital anomalies of the craniofacial region. Among the subtypes, cleft lip (CL) and cleft lip and palate (CLP), due to their similar embryonic origin, may be grouped under the term cleft lip with or without cleft palate (CL±P). In nonsyndromic cases (NSCL/P), dental anomalies are frequently observed, located both within and outside the cleft area. Among these anomalies, developmental defects of enamel (DDE), tooth agenesis (TA), and changes in tooth formation chronology (dental age – DA) are noteworthy. The coexistence of NSCL/P and dental anomalies is suggested to be related to shared genetic factors in craniofacial and dental development. In this context, the aim of this cross-sectional study with a comparison group was to evaluate the association between dental anomalies (DDE, TA, and DA) and genetic polymorphisms in individuals with NSCL/P through four studies. The first study investigated the association between NSCL±P and DDEs, including molar-incisor hypomineralization (MIH) and hypomineralization of second primary molars (HSPM). A total of 164 children with NSCL±P and 328 controls were included, with a mean age of 8.09 ± 1.39 years. DDE prevalence was significantly higher in children with NSCL±P (76.8%) compared to controls (66.2%) (p < 0.01). Hypoplasia, demarcated opacities, and MIH/HSPM were more frequent in the NSCL±P group (p < 0.01), with MIH being the most prevalent DDE (29.3%). Fluorosis was significantly more common in the control group (p<0.01). Anterior tooth DDEs were significantly associated with cleft laterality, being more common in bilateral clefts (p < 0.01). The second study evaluated the association between NSCL±P, MIH/HSPM, and single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes related to calcium homeostasis. SNPs rs1544410, rs7975232, rs2228570 (VDR); rs927650 (CYP24A1); rs6256, rs307247, rs694 (PTH); and rs1801197 (CALCR) were analyzed in 230 children, 142 with NSCL±P and 105 without. The prevalence of MIH/HSPM was not significantly higher in the NSCL±P group (44.8%) than in the control group (37.1%). None of the evaluated SNPs showed a significant association with MIH/HSPM or NSCL±P in multivariate analysis (p > 0.05). However, interactions between rs1801197 (CALCR) and rs927650 (CYP24A1), and between rs307247 (PTH) and rs927650 (CYP24A1) were significantly associated with NSCL±P (permuted p = 0.009 and 0.04, respectively). The interaction between rs6256 (PTH) and rs1801197 (CALCR) was significantly associated with the simultaneous presence of NSCL±P and MIH/HSPM (permuted p = 0.007). The third study analyzed the association between NSCL±P, TA, and polymorphisms in growth factors encoding genes. A total of 243 children were included – 127 with NSCL±P (mean age = 8.80 ± 2.14 years) and 116 without NSCL±P (mean age = 8.58 ± 2.03 years). TA frequency was higher in the NSCL±P group (23.8%) than in the control group (6.2%) (p < 0.01). The rs2237051 polymorphism in the EGF gene was significantly associated with NSCL±P, independently of other variables (PRa = 1.41; p = 0.042). Regarding TA, only cleft presence was associated with greater prevalence of the condition, independently of other variables (PRa = 3.70; p = 0.001). No associations were observed between TA and the investigated polymorphisms. When considering the combined occurrence of TA and NSCL±P, a borderline association with the rs1800470 polymorphism in the TGFB1 gene was observed (p = 0.06). The fourth study aimed to compare DA between children with and without NSCL±P and verify the association with polymorphisms in growth factors encoding genes. A total of 209 children were evaluated (100 with NSCL±P and 109 without), with a mean chronological age of 8.66 years (SD = 1.92). DA was estimated using the Demirjian method, and analyses were performed by calibrated examiners (kappa > 0.80). The NSCL±P group had significantly delayed DA (mean = -0.23; SD = 0.71) compared to the control group (mean = -0.01; SD = 0.88) (p = 0.049). The SNP rs4803455 in the TGFB1 gene was significantly associated with DA variation in children without NSCL±P (p < 0.01). No significant differences in DA among genotypes were observed in the NSCL±P group. Overall, the results indicate that children with NSCL±P present higher frequency of DDEs, tooth agenesis, and delayed dental age. Moreover, interactions between genetic polymorphisms were associated with some of these phenotypes, even in the absence of isolated associations. Specifically, interactions between rs1801197 (CALCR) and rs927650 (CYP24A1), and between rs307247 (PTH) and rs927650 (CYP24A1), were associated with NSCL±P, while the interaction between rs6256 (PTH) and rs1801197 (CALCR) was associated with the simultaneous presence of NSCL±P and MIH/HSPM. The rs2237051 polymorphism in the EGF gene was associated with NSCL±P, and the rs4803455 polymorphism in the TGFB1 gene was associated with DA variation in children without NSCL±P. These findings support the hypothesis of a shared genetic background between craniofacial and dental alterations, highlighting the importance of integrated approaches that consider both genetic and morphological factors in the clinical management of individuals with NSCL/P | pt_BR |
