Prevalência de variantes da alfa-1 antitripsina em bronquiectasia não fibrocística por meio de genotipagem do gene SERPINA1

Abstract

Resumo: A deficiência de alfa-1 antitripsina (DAAT) é uma condição genética rara causada por mutação no gene SERPINA1 que predispõe ao desenvolvimento de doenças pulmonares, como o enfisema, e hepatopatias. Estudos recentes também demonstraram a associação entre DAAT e bronquiectasias, caracterizadas por dilatação persistente dos brônquios, com tosse crônica produtiva e infecções respiratórias de repetição. A investigação de DAAT em pacientes com bronquiectasias ainda é controversa, com diferentes recomendações entre diretrizes. A condição permanece subdiagnosticada, especialmente em países em desenvolvimento como o Brasil, onde faltam dados epidemiológicos. Este estudo transversal avaliou a prevalência de variantes do gene SERPINA1 em uma população de pacientes com bronquiectasia não fibrocística, além de avaliar suas características clínicas, laboratoriais, funcionais e radiológicas. Foram analisados dados de 136 pacientes acompanhados no ambulatório de bronquiectasias da Pneumologia do Complexo Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (CHC-UFPR) entre 2005 e 2023. Coletaram-se dados demográficos, clínicos, laboratoriais, tomográficos e de função pulmonar. A genotipagem do gene SERPINA1 foi realizada independentemente da dosagem sérica de alfa-1 antitripsina (AAT). A prevalência de mutações foi de 25,7%, sendo os genótipos encontrados Pi*MS (15,4%), Pi*MZ (5,1%), Pi*SS (1,5%), Pi*ZZ (1,5%), Pi*MI (0,7%), Pi*SZ (0,7%) e Pi*ZM Malton (0,7%). A mediana dos níveis séricos de AAT foi de 107 mg/dL (IQR 91 130) nos portadores de variantes e de 146 mg/dL (IQR 131 171) nos não portadores. A dosagem sérica de alfa-1 antitripsina apresentou níveis normais em 45,7% dos pacientes com mutação, evidenciando que a dosagem isolada de AAT pode subestimar a detecção de alterações genéticas. Não houve diferenças significativas entre os grupos com e sem variantes quanto às características clínicas, funcionais ou à gravidade da bronquiectasia. O enfisema está presente em 28,6% dos portadores de mutação, não havendo diferença em relação ao grupo sem mutação. Porém, quando presente, o enfisema teve distribuição difusa ou com predomínio em lobos inferiores significativamente mais frequente no grupo com variantes. O enfisema do tipo panlobular foi observado exclusivamente nos portadores de mutação. Conclui-se que a detecção de variantes do gene SERPINA1 é frequente em pacientes com bronquiectasias não fibrocísticas. Não há padrão fenotípico, clínico, funcional ou radiológico que indique suspeição para investigação de mutações relacionadas a DAAT em bronquiectasias. A presença de enfisema panlobular ou com predomínio basal aumenta a probabilidade diagnóstica de variantes, mas sua ausência não exclui a condição. Estudos adicionais são necessários para elucidar a relevância clínica dessas variantes nessa população

Abstract: Alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD) is a rare genetic condition caused by mutations in the SERPINA1 gene, predisposing individuals to pulmonary diseases such as emphysema and to hepatopathies. Recent studies have also demonstrated an association between AATD and bronchiectasis, a disease characterized by persistent bronchial dilatation, chronic productive cough, and recurrent respiratory infections. The investigation of AATD in patients with bronchiectasis remains controversial, with divergent recommendations across clinical guidelines. AATD is still underdiagnosed, particularly in developing countries such as Brazil, where epidemiological data are scarce. This cross-sectional study assessed the prevalence of SERPINA1 gene variants in a cohort of patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis, as well as their clinical, laboratory, functional, and radiological characteristics. A total of 136 patients followed at the bronchiectasis outpatient clinic of the Pulmonology Department of the Hospital de Clínicas at the Federal University of Paraná (CHC-UFPR) between 2005 and 2023 were analyzed. Demographic, clinical, laboratory, pulmonary function, and imaging data were collected. SERPINA1 genotyping was performed independently of alpha-1 antitrypsin (AAT) serum levels. The prevalence of variants was 25.7%, with the following genotypes identified: PiMS (15.4%), PiMZ (5.1%), PiSS (1.5%), PiZZ (1.5%), PiMI (0.7%), PiSZ (0.7%), and Pi*ZM Malton (0.7%). Median AAT serum levels were 107 mg/dL (IQR: 91 130) among variant carriers and 146 mg/dL (IQR: 131 171) among non-carriers. Normal AAT serum levels were observed in 45.7% of patients with variants, indicating that serum testing alone may underestimate the presence of genetic alterations. No significant differences were found between patients with and without variants regarding clinical features, pulmonary function, or bronchiectasis severity. Emphysema was present in 28.6% of those with variants, with no difference in overall prevalence compared to the non-carrier group. However, when present, emphysema showed a more frequent diffuse or lower-lobe predominant distribution among variant carriers. Panlobular emphysema was observed exclusively in this group. In conclusion, the detection of SERPINA1 variants was frequent among patients with non-cystic fibrosis bronchiectasis. No clinical, functional, or radiological profile was found to predict the presence of AATD-related variants. Although the presence of panlobular or basally predominant emphysema increases the likelihood of identifying a variant, its absence does not exclude the condition. Further studies are warranted to elucidate the clinical significance of these variants in the context of bronchiectasis