Atividade antitumoral do complexo binuclear de oxidovanádio (IV) e oxalato em linhagens de câncer de mama

Abstract

Resumo: Até 2045, estima-se que ocorram 6 milhões de novos casos de câncer no mundo, dos quais 1 milhão serão de câncer de mama (CM). No brasil, dos 184 mil novos diagnósticos de câncer, quase 50 mil estarão relacionados ao câncer de mama. O subtipo de CM mais agressivo é o triplo negativo (TN) que apesar de representar em torno de 15% dos casos, não tem terapia específica e apresenta baixa taxa de sobrevivência, necessitando, portanto, de novos tipos de tratamento. Os compostos de oxidovanádio podem ter diversas formulações e muitos possuem potencial anticâncer ao ativar fatores de transcrição e vias de sinalização celular, resultando em supressão do crescimento tumoral e morte celular. Este trabalho teve por objetivo avaliar o complexo binuclear de oxidovanádio(IV) de fórmula (ET3NH)2 [{VO(OH}2 )(OX)2 (µ–OX)] OR VOX2), onde ox = oxalato (V2). Sendo assim, foi avaliada a citotoxicidade desse composto em células de câncer de mama humano MDA-MB-231, murino 4T1, luminal MCF7 e HB4a por MTT e o V2 mostrou efeito citotóxico tanto para a linhagem controle (HB4a) quanto para as linhagens de câncer. Para a linhagem MDA-MB-231 foi realizado o protocolo do ensaio de wound healing e verificou-se que o composto diminui a migração celular. Porém não houve aumento da expressão de CDH1 (gene da E-caderina) pelo ensaio de qPCR, o que significa provável ausência de efeito anti-metastático. O breve estudo de expressão gênica na linhagem TN humana identificou o aumento da expressão dos genes BAX e CASP8 que significam que ocorreu apoptose e RIPK3, RIPK1 e MLKL, sendo então sugestivo da morte celular do tipo necroptose. Foi também avaliado o estresse oxidativo nas linhagens, possuindo uma relação inversamente proporcional à toxicidade observada. Por fim, foi avaliada a combinação entre o composto e os quimioterápicos paclitaxel e doxorrubicina, mostrando um sinergismo com o V2 para ambos na indução da morte celular

Abstract: By 2045, 6 million new cancer cases are expected worldwide, of which 1 million will be breast cancer (BC). In Brazil, out of 184,000 new cancer diagnoses, nearly 50,000 will be related to breast cancer. The most aggressive BC subtype is triple-negative (TN), which, despite accounting for approximately 15% of cases, lacks specific therapy and has a low survival rate, thus requiring new treatment options. Oxidovanadium compounds can have various formulations, and many exhibit anticancer potential by activating transcription factors and cellular signaling pathways, leading to tumor growth suppression and cell death. This study aims to evaluate the binuclear oxidovanadium(IV) complex with the formula (ET3NH)2 [{VO(OH}2 )(OX)2 (µ–OX)] OR VOX2), where ox = oxalate (V2).Cytotoxicity in human breast cancer cell lines MDA-MB-231, murine 4T1, luminal MCF7, and HB4a was assessed using the MTT assay, and V2 demonstrated cytotoxic effects on both normal and cancer cell lines. The wound healing assay was performed for the MDA-MB-231 cell line, revealing that the compound reduces cell migration. But no CDH1 gene of e-cadherin was observed, then no ani-metastatic effect could be involved. Additionally the brief gene expression study identified increased expression of BAX and CASP8 indicated apoptosis and RIPK3, RIPK1, and MLKL genes in the TN human cell line, suggesting necroptosis. Oxidative stress was also evaluated in the cell lines, showing an inverse relationship with the observed toxicity. Finally, the combination of the compound with the chemotherapeutic agents paclitaxel and doxorubicin was assessed, revealing a synergistic effect with V2 for both drugs