Polimorfismos na região dos genes TAB2/SUMO4 no Diabetes mellitus tipo 2

Abstract

Resumo: O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença crônica em que a hiperglicemia é o principal sintoma, esta comumente associada à resistência ao hormônio insulina, e afeta cerca de 90-95% de todas as pessoas com diabetes. No DM2 ocorre inflamação crônica leve que está associada com resistência à insulina. Como um importante fator transcricional de inflamação, o fator nuclear kappa B (NFkB) está diretamente relacionado com a patogênese do DM. Além disso, a interação de NFkB e o inibidor alfa do fator nuclear kappa B (IkB[alfa]) é fundamental para resistência à insulina. Os genes que codificam a proteína de ligação 2 da proteína quinase 1 ativadora do fator transformador de crescimento [Beta] (TAB2) e o pequeno modificador semelhante à ubiquitina 4 (SUMO4) estão envolvidos na regulação do NFkB, podendo assim estarem associados ao DM2. Alguns pesquisadores já relacionaram polimorfismos no gene SUMO4 ao DM2 em populações asiáticas. O objetivo deste trabalho foi avaliar se os polimorfismos rs237025 (A>G ou M55V), rs237027 (C>T), rs7896 (C>G) e rs6942381(G>C) dos genes TAB2/SUMO4 estão associados ao DM2, em uma população Sul Brasileira, predominantemente Euro-brasileira (85%). Este estudo caso-controle foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal do Paraná sob o número CAAE: 01038112.0.0000.0102. Foram incluídos no estudo 275 indivíduos, classificados como controle (sem DM, n=135) e grupo DM2 (n=140), pareados por gênero e idade. O DNA (20 ng/[Mi]L) extraído por salting-out, foi utilizado para as genotipagens com sondas fluorescentes (Taqman SNP genotyping assay, Applied Biosystems) em sistema de PCR em tempo real (7500 Fast real-time PCR (Applied Biosystems). Parâmetros laboratoriais como a glicemia de jejum e HbA1c, entre outros ensaios de rotina foram quantificados em sistema automatizado LabMax 400. A mediana para os grupos controle (46 anos; M/F, 47/88) da HbA1c 5,4% (5,2-5,6%) é diferente (P<0,001) do grupo DM2 (50 anos; M/F, 51/89) que apresenta controle glicêmico inadequado com HbA1c 7,5% (6,1-8,8%). Todos os polimorfismos em estudo estão no equilíbrio de Hardy-Weinberg. As frequências alélicas e genotípicas não foram diferentes para todos os polimorfismos nos grupos em estudo (P>0,05). Para os grupos controle e DM2, respectivamente, os alelos de menor frequência (MAF) para o rs237025 (Alelo-G), foi 45,6% (95%IC, 40-51) e 48,2% (95%IC, 42-54); rs237027 (Alelo-T), 15,6% (95%IC, 11-20) e 10,7% (95%IC, 7-14); rs7896 (Alelo-G), 22,2% (95%IC, 17-27) e 21,4% (95%IC, 17-26); e rs6942381 (Alelo-C), 47,8% (95%IC, 42-54) e 50,4% (95%IC, 45-56). As frequências MAF dos polimorfismos observadas neste estudo são similares aquelas apresentadas por Europeus (Ensembl). Os polimorfismos em estudo não foram associados ao DM2 na população Euro-brasileira em estudo e os alelos para os polimorfismos rs237025, rs237027, rs7896 e rs6943281 dos genes TAB2/SUMO4 apresentaram frequências similares à população Europeia

Abstract: Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is a chronic disease in which hyperglycemia is the main symptom, commonly associated with resistance to the hormone insulin, and it affects approximately 90–95% of all people with diabetes. In T2DM, there is a low-grade chronic inflammation associated with insulin resistance. As an important transcriptional factor of inflammation, nuclear factor kappa B (NF?B) is directly related to the pathogenesis of DM. Moreover, the interaction between NF?B and the nuclear factor kappa B inhibitor alpha (I?B[alpha]) is fundamental to insulin resistance. The genes encoding the transforming growth factor beta-activated kinase 1 (TAB2) binding protein 2 and the small ubiquitin-like modifier 4 (SUMO4) regulate NF?B and may thus be associated with T2DM. Some researchers have already linked polymorphisms in the SUMO4 gene to T2DM in Asian populations. This study aimed to evaluate whether the polymorphisms rs237025 (A>G or M55V), rs237027 (C>T), rs7896 (C>G), and rs6942381 (G>C) in the TAB2/SUMO4 genes are associated with T2DM in a southern Brazilian population, predominantly Euro-Brazilian (85%). This case-control study was approved by the Ethics Committee of the Federal University of Paraná under the number CAAE: 01038112.0.0000.0102. A total of 275 individuals were included, classified into control (without diabetes, n=135) and T2DM (n=140) groups, matched by gender and age. The DNA (20 ng/[Mi]L) extracted by the salting-out method was used for genotyping with fluorescent probes (TaqMan SNP genotyping assay, Applied Biosystems) in a real-time PCR system (7500 Fast Real-Time PCR, Applied Biosystems). Biomarkers such as fasting glucose and HbA1c, among other routine assays, were quantified using the automated LabMax 400 system. The median HbA1c for the control group (46 years; M/F, 47/88) was 5,4% (5,2–5,6%), which was significantly different (P<0,001) from the T2DM group (50 years; M/F, 51/89), which exhibited poor glycemic control with an HbA1c of 7,5% (6,1–8,8%). All studied polymorphisms were in Hardy-Weinberg equilibrium. Allele and genotype frequencies did not differ significantly for any polymorphisms between the studied groups (P>0.05). For the control and T2DM groups, respectively, the minor allele frequencies (MAF) were as follows: rs237025 (Allele-G), 45,6% (95%CI, 40–51) and 48,2% (95%CI, 42–54); rs237027 (Allele-T), 15,6% (95%CI, 11–20) and 10.7% (95%CI, 7–14); rs7896 (Allele-G), 22,2% (95%CI, 17–27) and 21,4% (95%CI, 17–26); and rs6942381 (Allele-C), 47,8% (95%CI, 42–54) and 50,4% (95%CI, 45–56). The MAF frequencies observed in this study are similar to those reported in European populations (Ensembl). The polymorphisms studied were not associated with T2DM in the Euro-Brazilian population, and the allele frequencies for the polymorphisms rs237025, rs237027, rs7896, and rs6942381 in the TAB2/SUMO4 genes were similar to those of the European population