Tratamento para tuberculose latente em crianças : uma revisão sistemática com meta-análise em rede

Abstract

Resumo: A tuberculose (TB) é uma doença que há milênios acompanha a evolução da humanidade, e ainda hoje encontra-se entre as 10 doenças que mais matam no mundo. É uma doença infectocontagiosa, causada pelo Mycobacterium tuberculosis, que pode ter sua propagação controlada através do tratamento preventivo das populações mais expostas ao bacilo. Entre essas populações, as crianças que convivem com adultos com tuberculose ativa têm maior risco de desenvolverem as formas mais graves da doença, devido a imaturidade do sistema imunológico. Um grande desafio é a identificação dos que se encontram com infecção latente pelo Mycobacterium tuberculosis, para que sejam submetidos a tratamento preventivos evitando a progressão para TB ativa e quebrar a cadeia de transmissão. No tratamento preventivo, atualmente, três antimicrobianos são usados, com duração de seis a nove meses de terapia. Por se tratar de uma terapia prolongada, muitos pacientes não finalizam o tratamento, sendo usual o abandono, evoluindo para tuberculose ativa ou permanecendo como reservatórios futuros de propagação da doença. O objetivo, com este trabalho, foi sintetizar os dados disponíveis sobre eficácia e segurança dos diferentes regimes de tratamento preventivo da TB em crianças e adolescentes. Para isso, foi realizada uma revisão sistemática com meta-análise em rede (registro PROSPERO CRD142933), seguindo as recomendações da Colaboração Cochrane e PRISMA. As buscas sistemáticas foram conduzidas no Pubmed e Scopus (atualizado em julho de 2019). Ensaios clínicos randomizados que comparavam tratamentos farmacológicos para profilaxia de TB em pacientes com até 15 anos, relatando dados sobre a incidência de doença, morte ou eventos adversos, foram incluídos. Foram construídas redes de comparação usando a estrutura Bayesiana para cada desfecho de interesse. Os resultados foram relatados como medida odds ratio (OR) com intervalos de credibilidade de 95% (CrI). As probabilidades de classificação foram calculadas via superfície sob a análise de classificação cumulativa (SUCRA). As análises foram realizadas no software Addis v.1.16.8. Foram incluídos sete ensaios clínicos (n = 8.696 pacientes) para síntese. O placebo foi significativamente associado a uma maior incidência de TB em comparação com todas as terapias ativas. As combinações de isoniazida (15-25 mg/kg/semanal) mais rifapentina (300-900 mg/semanal) seguidas de isoniazida mais rifampicina (10 mg/kg/dia) foram classificadas como as melhores abordagens com menor probabilidade de incidência da doença (10% e 19,5%, respectivamente no SUCRA) e óbito (cerca de 20% de probabilidade para ambas as terapias). Doses de 4-6 mg/kg/dia, de monoterapia com isoniazida foram associadas a mais mortes em comparação com doses de 10 mg/kg/3x por semana (valores de OR 0,05 [95% CrI, 0,00-0,98]) com probabilidades na análise SUCRA em torno 91% e 19%, respectivamente. A avaliação do GRADE, considerou a força da revisão de qualidade moderada. Os resultados evidenciam que terapias combinadas de isoniazida mais rifapentina ou rifampicina por períodos de curto prazo deveriam ser usadas como abordagem de primeira linha para a profilaxia da TB infantil. O uso de isoniazida de longo prazo como monoterapia e em doses mais altas devem ser evitadas nesta população. Estudos clínicos mais robustos, com maior número amostral, são desejáveis para confirmar essas evidências.

Abstract: Tuberculosis has been following the evolution of humanity for millennia, but even today it is among the 10 diseases that kills the most in the world. It is an infectious disease, caused by the agent Mycobacterium tuberculosis, which can have its spread controlled through preventive treatment, aimed at populations most exposed to the bacillus. Among these, children living with families with active tuberculosis adults, who are at greater risk of developing as more severe forms of the disease, due to the immaturity of the immune system. A major challenge of the disease is the identification of carriers of Latent Tuberculosis Infection (ILTB), so that preventive treatments can occur, avoiding progression to active TB and breaking the transmission chain. Currently, preventive treatment corresponds to the use of three antimicrobial drugs, ranging from six to nine months of therapy. As it is a prolonged therapy, many patients do not finish the treatment, it is usual to abandon it, evolving to active tuberculosis or remaining as future reservoirs for the spread of the disease. Our aim was to synthesize the available data on the efficacy and safety of different preventive TB treatment regimes in children and adolescents. For this, a systematic review was carried out with a network meta-analysis (PROSPERO CRD142933 record), following the recommendations of the Cochrane Collaboration and PRISMA. Systematic searches were conducted on Pubmed and Scopus (updated in July 2019). Randomized clinical trials comparing pharmacological treatments for TB prophylaxis in patients up to 15 years old, reporting data on the incidence of illness, death or adverse events, were included. Then, comparison networks using the Bayesian structure were built for each outcome of interest. The results were reported as an odds ratio (OR) measure with 95% credibility intervals (CrI). The classification probabilities were calculated via the surface under the cumulative classification analysis (SUCRA). The analyzes were performed using Addis v.1.16.8 software. Seven clinical trials (n = 8,696 patients) were included for synthesis. Placebo was significantly associated with a higher incidence of TB compared to all active therapies. The combinations of isoniazid (15-25 mg / kg / week) plus rifanpentine (300- 900 mg / week) followed by isoniazid plus rifampicin (10 mg / kg / day) were classified as the best approaches with the least probability of disease incidence (10% and 19.5%, respectively in SUCRA) and death (about 20% probability for both therapies). Doses of 4- 6 mg / kg / day, of isoniazid monotherapy were associated with more deaths compared to doses of 10 mg / kg / 3x per week (OR values 0,05 [95% CrI, 0,00-0,98]) with probabilities in the SUCRA analysis around 91% e 19%, respectively. GRADE's assessment considered the strength of the review to be of moderate quality. The results show that combined therapies of isoniazid plus rifanpentine or rifampicin for short periods should be used as a first-line approach for prophylaxis of childhood TB. The use of longterm isoniazid as monotherapy and at higher doses should be avoided in this population. More robust clinical studies, with a larger sample size, are desirable to confirm this evidence.