Identificação in silico de potenciais alvos moleculares para tratamento de transtorno do espectro autista : uma docagem molecular do canabidiol e do canabigerol

Abstract

Resumo: O transtorno do espectro autista (TEA) é um distúrbio neurobiológico que se caracteriza pela presença de interesses restritos, comportamentos estereotipados e alteração nas habilidades sociais e de comunicação. O tratamento farmacológico é rotineiramente utilizado para o tratamento sintomatológico do TEA. Atualmente duas medicações são aprovadas para o tratamento do TEA, a Risperidona e o Aripiprazol, porém estudos apontam efeitos colaterais significativos. Desta maneira, o desenvolvimento de novas interações droga/receptor se faz necessária para melhorar o manejo destes pacientes. O objetivo deste estudo foi avaliar a interação entre o Canabigerol (CBG) e o Canabidiol (CBD) com os principais receptores alvos de fármacos já utilizados no tratamento do TEA. Nesta sondagem, foram selecionados os receptores de proteínas que atuam no sistema nervoso central e que possuem maior interação e afinidade com os grupos medicamentosos Risperidona e Aripiprazol. Para a obtenção dos arquivos correspondentes aos ligantes, foi utilizado o banco de dados ZINC. Foram selecionadas estruturas humanas e nativas dos receptores. A modelagem foi realizada utilizando a plataforma Swiss-Model e validados pela plataforma MolProbity. Foram selecionados os receptores alvos da Risperidona e Aripiprazol e realizada a docagem molecular desses receptores com o CBG e CBD, utilizando o software AutoDock. As análises in silico de interações do complexo droga-proteína e dos resíduos de aminoácidos envolvidos nas interações foi realizada utilizando o software PyMol. Os receptores selecionados foram o 5HT1A, 5HT2C, D2, D3, CB1 e CB2. Tais receptores estão envolvidos em funções relacionadas ao sistema serotonigérico, dopaminérgico e de endocanabinoides. As maiores energias de afinidade de ligação e maior probabilidade de apresentar uma eficácia terapêutica aqui encontradas estão relacionadas aos complexos receptor/ligante: 5HT2C com a Risperidona e o Canabidiol; CB1 com o Canabigerol e o Canabidiol; D2 com o Aripiprazol e o Canabigerol. Tais resultados reforçam o potencial de utilização dos compostos CBG e CBD para o tratamento de comportamentos relacionados ao TEA, incluindo a ansiedade, hiperatividade, irritabilidade e movimentos repetitivos.

Abstract: Autistic Spectrum Disorder (ASD) is a neurobiological disorder that is characterized by the presence of restricted interests, stereotyped behaviors and changes in social and communication skills. Pharmacological treatment is routinely used for the symptomatic treatment of ASD. Currently, two medications are approved for the treatment of ASD, Risperidone and Aripiprazole, but studies show significant side effects. Thus, the development of new drug/receptor interactions is necessary to improve the management of these patients. The objective of this study was to evaluate the interaction between Cannabigerol (CBG) and Cannabidiol (CBD) with the main target receptors of drugs already used in the treatment of ASD. In this survey, the protein receptors that act in the central nervous system and that have greater interaction and affinity with the drug groups Risperidone and Aripiprazole were selected. To obtain the files corresponding to the ligands, the ZINC database was used. Human and native receptor structures were selected. The modeling was performed using the Swiss-Model platform and validated by the MolProbity platform. The target receptors of Risperidone and Aripiprazole were selected and molecular docking of these receptors with CBG and CBD was carried out using the AutoDock software. In silico analyzes of drug-protein complex interactions and amino acid residues involved in the interactions were performed using PyMol software. The selected receptors were 5HT1A, 5HT2C, D2, D3, CB1 and CB2. Such receptors are involved in functions related to the serotonergic, dopaminergic and endocannabinoid systems. The highest binding affinity energies and the highest probability of presenting therapeutic efficacy found here are related to the receptor/ligand complexes: 5HT2C with Risperidone and Cannabidiol; CB1 with Cannabigerol and Cannabidiol; D2 with Aripiprazole and Cannabigerol. Such results reinforce the potential use of CBG and CBD compounds for the treatment os ASD-related behaviors, including anxiety, hyperactivity, irritability and repetitive movements.