Análise do efeito fundador na propensão à depressão na população menonita

Abstract

Resumo : Os menonitas são um grupo anabatista cristão originado na Europa, cuja história demográfica reduziu sua diversidade genética e aumentou a agregação de doenças em famílias, por meio de pelo menos três eventos de gargalo, ao longo de cerca de cinco séculos. Vivem em comunidades isoladas, o que, somado aos efeitos gargalos que sofreram durante suas imigrações, consanguinidade e ambiente compartilhado, destaca essa população como de interesse para estudos genético-epidemiológicos. Por meio de um levantamento realizado de 2016-2020 em menonitas da Colônia Nova (CON), Witmarsum (CWI) e Curitiba (CWB) observamos que 23,4% (113/483) dos menonitas relatam diagnóstico passado/presente de depressão. Para avaliar a predisposição genética a depressão na população de CON comparou-se as variantes de 130 exomas de menonitas. Vinte e nove exomas de menonitas com depressão diagnosticada no passado ou no presente serviram de casos, e 46 exomas sem depressão diagnosticada e sem parentes de primeiro grau afetados serviram de controles. As variantes com equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>10-6 ) e taxas de chamadas maiores que 99%, foram avaliadas a partir de regressões logísticas multivariadas (PLINKv1.09). Setenta e quatro variantes distribuídas em 26 genes foram associadas a um efeito dominante com depressão (p<0,01). A frequência alélica de 31 das variantes diferiu significativamente das de europeus não finlandeses, consistente com um efeito fundador. Cinco variantes foram encontradas em três genes previamente associados à depressão, OLMF4, GRIK2 e MEF2C, sendo o segundo gene também associado a habilidade matemática e ao transtorno obsessivocompulsivo (TOC), e o terceiro à epilepsia e deficiência intelectual. Dentre as 74 variantes associadas, se destaca o SNP rs28379706 do gene PLXNB2 (plexina B2), um polimorfismo que rompe um sítio CpG e está associado com a redução da expressão do gene no hipotálamo. Em conclusão, embora o tamanho amostral seja reduzido, a avaliação de variantes de exoma em uma população geneticamente isolada não só confirmou associações já conhecidas, como apontou para genes previamente não associados com a depressão. Estas associações devem ser confirmadas por ensaios funcionais e aumento da amostragem nesta população e na população miscigenada brasileira, com diagnósticos mais precisos, em futuro próximo.