Linfoma de Burkitt : revisão sistemática da eficácia e segurança dos tratamentos quimioterápicos e estudo epidemiológico dos fatores prognósticos, de risco e sobrevida global

Abstract

Resumo: O linfoma de Burkitt (LB) é um câncer hematológico agressivo e pode ocorrer na forma leucêmica (linfoma/leucemia de Burkitt - L/LB), sendo o tumor de mais rápido crescimento em humanos. Esta dissertação objetivou avaliar o perfil clínico dos tratamentos quimioterápicos utilizados no LB e compreender os principais fatores prognósticos e de risco associados à doença que impactam na sobrevida global dos pacientes. Uma revisão sistemática (RS) de estudos intervencionais avaliando pacientes diagnosticados com LB (Classificação da Organização Mundial da Saúde dos Tumores de Tecidos Hematopoiéticos e Linfoides - 2008 ou posterior) e sob quimioterapia foi realizada. Pesquisou-se estudos publicados a partir de 2008 com buscas realizadas no PubMed, Scopus e Web of Science, além de buscas manuais e na literatura cinzenta. A qualidade metodológica destes foi avaliada pela escala Newcastle-Ottawa. Um total de 1.358 estudos foi recuperado, dos quais nove foram incluídos na RS, abrangendo 544 pacientes. As variantes epidemiológicas entre os pacientes foram: LB esporádico (LBs) (44,5%), LB endêmico (LBe) (47,2%) e LB associado à imunodeficiência (LBi) (8,3%). Conforme os protocolos quimioterápicos, quatro grupos foram criados: embasados no "CODOX-M/IVAC" (n = 4 estudos), no "EPOCH" (n = 1 estudo) e no "BFM" (n = 1 estudo), além dos utilizados em países africanos (n = 3 estudos). A maioria dos estudos possuiu qualidade moderada. Empírica e qualitativamente, observou-se um potencial dos protocolos "DA-EPOCHR", com sobrevida global (OS) em 7 anos de 100% (IC 95%, 82-100), seguido do "HDR + LD into the CODOX-M/IVAC" (OS - 2 anos, 84%) ou do "RD-CODOX-M/IVAC", com sobrevida livre de progressão (PFS) em quatro anos de 92% (IC 95%, 77-100), para os adultos com LBs; para as crianças, o "BFM-NHL-90-like" demonstrou excelentes resultados (OS - 3 anos, 90%). Para o LBi, o "SC-EPOCH-RR" apresentou bom perfil terapêutico (OS - 6 anos, 90%; IC 95%, 60-98), enquanto o "Malawi 2012-2014" (OS - 1 ano, 73%; EP, ± 6,2%) pode ser o de escolha no LBe. Os principais eventos adversos foram hematológicos. Posteriormente, um estudo de coorte retrospectiva, por meio do Programa Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER), foi realizado com pacientes diagnosticados com L/LB entre 2008-2016. Análises estatísticas (descritiva, bivariada, regressão logística binária, sobrevida por Kaplan- Meier e fatores de risco para a ocorrência de cânceres antes e depois do L/LB) foram conduzidas. No total, 3.094 pacientes foram incluídos, estimando-se incidência de 3,9 casos por 1.000.000 de habitantes (EP, ± 0,1; IC 95%, 3,8-4,1). A mediana da idade foi de 45 anos (IQR, 22,0-62,0), com picos de incidência na infância e vida adulta. Pior prognóstico e taxas de sobrevida ocorreram com o avançar da idade, raça negra, envolvimento do sistema nervoso central, estadiamento avançado, não realização de cirurgia do sítio primário do tumor, radioterapia e não realização de quimioterapia. Cânceres de ânus, fígado, traqueia, linfomas, leucemia linfocítica aguda e sarcoma de Kaposi podem ter se comportado como fatores de risco para o desenvolvimento do L/LB; enquanto o L/LB possivelmente se comportou como fator de risco para a ocorrência de cânceres de cólon, tireoide, linfoma de Hodgkin, leucemia mieloide aguda e sarcoma de Kaposi.

Abstract: Burkitt lymphoma (BL) is an aggressive hematological cancer that can be manifested in the leukemic form (Burkitt lymphoma/leukemia - BL/L), being the fastest growing tumor in humans. This study aimed to evaluate the clinical profile of chemotherapy utilized in BL treatment and to comprehend the main prognostic and risk factors associated to BL that have in impact in the patients global survival. A systematic review (SR) of interventional studies evaluating patients diagnosed with BL (World Health Organization Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues criteria - 2008 or later) and under chemotherapy was performed. Only studies published after 2008 were included. The search was performed on PubMed, Scopus and Web of Science, in addition to manual search and gray literature. The methodological quality was assessed with Newcastle-Ottawa scale. In total, 1,358 studies were found and nine of them were included in the SR. Five hundred forty-four patients were included. BL epidemiological variants among patients were: sporadic BL (BLs) (44.5%), endemic BL (BLe) (47.2%) and immunodeficiency-associated BL (LBi) (8.3%). In the light of chemotherapy protocols, four groups were formed: based on "CODOX-M/IVAC" (n = 4 studies), "EPOCH" (n = 1 study) and "BFM" (n = 1 study), in addition to those used in African countries (n = 3 studies). Most studies had moderated quality. Empirically and qualitatively, there was a potential for protocols: "DA-EPOCH-R", with an overall survival (OS) in 7 years of the 100% (95% CI, 82-100), followed by "HDR + LD into the CODOX-M/IVAC" (OS-2 years, 84%) or "RD-CODOX-M/IVAC", with a progressionfree survival (PFS) in 4 years of the 92% (95% CI, 77-100), for adults with BLs; in pediatric patients, the "BFM-NHL-90-like" showed excellent outcomes (OS-3 years, 90%). For BLi, the "SC-EPOCH-RR" showed a good therapeutic profile (OS-6 years, 90%; 95% IC, 60-98), whereas the "Malawi 2012-2014" (OS-1 year, 73%; SE, ± 6.2%) could be the protocol of choice in BLe. The main adverse events were hematological. Posteriorly, a retrospective cohort study using the Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program was performed with patients diagnosed with BL/L between 2008-2016 period. Statistical analyzis (descriptive, bivariate, binary logistic regression, Kaplan-Meier survival and risk factors for the occurrence of cancers before and after BL/L) were performed. A total of 3,094 patients were included [incidence: 3.9 cases per 1,000,000 (SE, ± 0.1; 95% IC, 3.8-4.1). Median age was 45 years (IQR, 22.0-62.0), with incidence peaks in childhood and adulthood. Worst prognosis and lower survival ratio were associated with older ages, black race, central nervous system involvement, advanced staging, no surgery of the primary cancer site, radiotherapy and no chemotherapy. Anal cancer, liver cancer, trachea cancer, lymphomas, acute lymphocytic leukemia, and Kaposi sarcoma could be risk factors for BL/L occurrence. On the other hand, BL/L possibly behaved as risk factor for the occurrence of colon and thyroid cancer, Hodgkin lymphoma, acute myeloid leukemia and Kaposi sarcoma.