Estudo do desenvolvimento de alterações sensoriais e avaliação da participação do sistema endotelinérgico em um modelo experimental de carcinoma facial

Abstract

Resumo: O presente estudo teve como objetivo avaliar o desenvolvimento de alterações sensoriais em um modelo animal de carcinoma facial, bem como a participação das endotelinas e seus receptores nessas alterações. A inoculação unilateral de células tumorais na região direita de inserção das vibrissas de ratos promoveu crescimento tumoral e aumento do grooming espontâneo, além de induzir o desenvolvimento bilateral de hiperalgesia a estímulos térmicos (frio e calor) e mecânico, com pico no dia 6 após a inoculação. Para avaliar a influência dos tratamentos nas alterações associadas à indução do tumor na face, o limiar de resposta à estimulação térmica e mecânica foi avaliado antes e no dia 6 após a inoculação das células tumorais. O tratamento sistêmico com morfina (2,5 mg/kg, s.c.) reduziu a hiperalgesia térmica e mecânica, bem como o grooming espontâneo de ratos com tumor facial. No entanto, o tratamento local (30 µg/50 µL) reduziu apenas a hiperalgesia ao calor e o grooming espontâneo. O tratamento local com BQ-123 e/ou BQ-788 (antagonistas dos receptores de endotelina ETA e ETB, respectivamente; 30 nmol/50 µL) não reduziu a hiperalgesia ao calor ou o grooming espontâneo após a inoculação. No entanto, a hiperalgesia ao calor foi reduzida pelo tratamento local com bosentana (antagonista dual dos receptores de endotelina ETA e ET, 30 µg/50 µL). O tratamento sistêmico único ou repetido com bosentana na dose de 100 mg/kg, v.o., não foi capaz de reduzir a hiperalgesia ao calor e mecânica induzida pelo tumor. Por outro lado, uma única administração de bosentana na dose de 300 mg/kg aboliu a hiperalgesia ao calor, mas não afetou a hiperalgesia mecânica. Entretanto, a combinação de morfina e bosentana, em doses não efetivas, i.e. 0,625 e 100 mg/kg, respectivamente, promoveu um efeito potencializador na redução da hiperalgesia ao calor e mecânica nos animais inoculados. O tratamento local ou sistêmico com bosentana, nas doses de 30 µg/50 µL e 100 mg/kg, respectivamente também foi capaz de reduzir o grooming espontâneo avaliado no dia 6 após a inoculação. Corroborando este dado, na avaliação da preferência condicionada de lugar (CPP) somente o grupo dos animais com tumor demonstraram preferência pela câmara pareada com o tratamento sistêmico com bosentana (100 mg/kg), enquanto que o tratamento local não foi capaz de induzir preferência. Este estudo fornece evidências de que as endotelinas, atuando sistemicamente através de receptores ETA e ETB, podem participar no desenvolvimento da hiperalgesia e dor espontânea associada ao câncer de face e indicam um potencial efeito antinociceptivo sinérgico entre morfina e antagonistas de endotelinas nessa condição. Além disso, a eficácia da bosentana no controle da dor não evocada sugere uma nova estratégia farmacológica para o manejo dessa qualidade de dor.

Abstract: The current study aimed to evaluate the development of alterations associated with facial carcinoma, as well as the participation of endothelins and their receptors on these changes. The unilateral inoculation of tumor cells on the right vibrissal pad of rats induced a tumor growth and an increase of spontaneous grooming and bilateral hiperalgesia to thermal (cold and heat) and mechanical stimuli, which showed peak on day 6 after inoculation. To evaluate the influence of the treatments on alterations associated with facial tumor induction, the response threshold to thermal and mechanical stimulation was assessed before and on day 6 after tumor cell inoculation. The systemic treatment with morphine (2.5 mg/kg, s.c.) reduced thermal and mechanical hyperalgesia, as well as spontaneous grooming in rats with facial tumor. However, the local treatment (30 µg/50 µL) reduced only heat hyperalgesia and spontaneous grooming. The local treatment with BQ-123 and/or BQ-788 (ETA and ETB endothelin receptors antagonists, respectively; 30 nmol/50 µL) did not reduce heat hyperalgesia and spontaneous grooming after inoculation. However, heat hyperalgesia was reduced by local treatment with bosentan (dual ETA and ETB endothelin receptor antagonist, 30 µg/50 µL). The single or repeated systemic treatment with bosentan at 100 mg/kg, p.o., was unable to reduce heat and mechanical hyperalgesia induced by the tumor. In contrast, a single administration of bosentan at 300 mg/kg abolished the heat hyperalgesia, but did not affect mechanical hyperalgesia. The combination of morphine and bosentan, both at ineffective doses, i.e. 0.625 to 100 mg/kg, respectively, promoted a potentiated effect on the reduction of heat and mechanical hyperalgesia in tumor-bearing rats. The local or systemic treatment with bosentan, at doses of 30 µg/50 µL and 100 mg/kg, respectively, was also able to reduce spontaneous grooming, assessed on day 6 after inoculation. Corroborating these data, on the conditioned place preference (CPP) test, only the group of animals with tumor showed a preference for the paired chamber with systemic bosentan treatment (100 mg/kg), whereas local bosentan (30 µg/50 µL) treatment was not able to induce preference. This study provides evidence that endothelins, acting systemically through ETA and ETB receptors, could be involved in the development of hyperalgesia and spontaneous pain associated with facial cancer and indicate a potential synergistic analgesic effect of morphine and endothelin receptors antagonists on this condition. Moreover, the efficacy of bosentan in non-evoked pain control suggests a new pharmacological strategy for the management of this quality of pain.