Associação entre polimorfismos do gene FCN3 da via das lectinas do complemento com o pênfigo foliáceo

Abstract

Resumo : Pênfigo foliáceo (PF) é uma doença autoimune e endêmica no Brasil, caracterizada pela presença de autoanticorpos que reconhecem glicoproteínas dos queratinócitos, levando à ativação do sistema complemento e resultando na formação de bolhas. A ficolina-3 (FCN3) reconhece resíduos acetilados, possivelmente expostos durante o processo acantolítico, e ativa a via das lectinas do complemento. Neste estudo, 105 amostras de pacientes com PF e 169 controles foram genotipados por PCR sequência-específica (PCR-SSP) para três polimorfismos de FCN3: +1637delC no exon 5 (rs532781899), o qual causa uma alteração de quadro-de-leitura (p.Leu106SerfsTer65) e gera uma proteína truncada, +3524_+3532del3532TATTTGGCC no intron 5 (rs28362807) e +4479C>A no intron 7 (rs4494157). Os níveis séricos da proteína foram mensurados em 68 controles por ensaio ELISA. Identificaram-se seis haplótipos: CdelC, CinsA, CinsC, DelinsA, DeldelC, DelinsC. A sua distribuição genotípica apresentou-se de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg. Após correção para idade e grupo étnico, portadores do haplótipo CinsA apresentaram-se associados com a resistência à doença (OR=0,44, p=0,007), assim como heterozigotos CdelC/CinsA (OR=0,49, p=0,028), e houve associação entre homozigotos CdelC/CdelC e susceptibilidade à mesma (OR=2,06, p=0,013). Observou-se também que indivíduos CinsA/CinsA apresentam uma concentração maior de FCN-3 no soro que CDelC/CDelC e DelC/InsA (médias 38626 vs. 20233 µg/mL e 26211 µg/mL, respectivamente, p=0,015). A concentração foi muito inferior nos indivíduos heterozigotos para a deleção no exon 5 (C/del) do que nos livres da deleção (C/C), apresentando medianas de 2648 e 18320 ng/mL, respectivamente (p=0,0014). Houve correlação negativa entre FCN-3 e FCN-2 (Spearman R=-0,40, p=0,026) e também entre FCN-3 e MASP-3, um antagonista da via (Spearman R=-0,50, p=0,002). Este é o primeiro trabalho a relatar uma associação com haplótipos de variantes intrônicas de FCN3 com uma doença. A associação pode ser devido a alterações no processamento do pré-mRNA, causada pelas variações intrônicas que flanqueiam o exon 4, mas provavelmente não a um efeito carona, uma vez que não foram encontrados polimorfismos ligados no grupo afrodescendente. Logo, polimorfismos de FCN3 parecem regular a concentração da proteína no soro e a susceptibilidade ao pênfigo foliáceo.