Mecanismos envolvidos na hiperalgesia e edema induzidos pela ativação do receptor de potencial transitório anquirina 1 (TRPA 1)

Abstract

Resumo: A recente descoberta de que o receptor de potencial transitório A 1 (TRPA1) é expresso em células não neuronais trouxe novas perspectivas a respeito de sua função na dor e na inflamação. O objetivo deste estudo foi investigar os mecanismos envolvidos na hiperalgesia (determinada pela redução no limiar mecânico nociceptivo) e no edema (determinado pelo aumento da espessura da pata) induzidos pela ativação do TRPA1. A injeção de alilisotiocianato (AITC) (50; 100 ou 300 ?g/pata) na pata de ratos induziu hiperalgesia e edema de forma dose e tempo dependente. A hiperalgesia e o edema induzidos pelo AITC foram bloqueados pela coadministração do antagonista seletivo de TRPA1, HC-030031 (600 ou 1200 ?g/pata), assim como o tratamento prévio com oligodeoxinucleotídeo (ODN) antisense (4 injeções intratecais diárias de 5 nmol) bloqueou a hiperalgesia e reduziu o edema e a expressão do TRPA1 em neurônios do gânglio da raiz dorsal. Esses resultados demonstram que a hiperalgesia e o edema induzidos pelo AITC dependem da ativação do TRPA1. A coadministração de antagonista de receptores de neurocininas 1 (L-703, 606, 38 ?g/pata) ou de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP8-37, 5 ?g/pata) reduziu significativamente a hiperalgesia e o edema induzidos pelo AITC, indicando o envolvimento de neuropeptídeos. O tratamento prévio com um degranulador de mastócitos (composto 48/80, quatro injeções diárias de 1, 3, 10 e 10 ?g/pata) ou a coadministração de antagonista de receptores H1 (pirilamina, 400 ?g/pata), 5-HT1A (way 100, 135, 450 ?g/pata) ou 5-HT3 (tropisetron, 450 ?g/pata) também reduziu a hiperalgesia e edema induzidos pelo AITC, indicando o envolvimento de mastócitos, histamina e serotonina. O tratamento prévio com um inibidor de selectinas (fucoidan, 20 mg/kg), a administração de um inibidor de ciclooxigenase (indometacina, 100 ?g/pata) ou de antagonistas de receptores adrenérgicos ?1 (atenolol, 6 ?g/pata) e ?2 (ICI 118, 551, 1,5 ?g/pata) também reduziu significativamente a hiperalgesia e edema induzidos pelo AITC, indicando que a migração de neutrófilos, a síntese de prostaglandinas e a liberação de noradrenalina contribuem para a hiperalgesia e edema induzidos pela ativação do TRPA1. Juntos, esses dados demonstram que o TRPA1 medeia alguns dos principais eventos inflamatórios, o que sugere que seu papel na dor e inflamação vai além de sua contribuição para a excitabilidade neuronal.