Desenvolvimento e caracterização de nanopartículas de lignina contendo ciclopirox olamina

Abstract

Resumo: As onicomicoses são infecções fúngicas comuns das unhas, frequentemente de difícil tratamento devido à barreira queratínica, que limita a penetração de fármacos tópicos. Nesse contexto, estratégias inovadoras são necessárias para aumentar a eficácia terapêutica e reduzir os efeitos adversos associados aos tratamentos sistêmicos. A utilização de nanopartículas de lignina tem emergido como uma alternativa promissora para o desenvolvimento de sistemas nanoestruturados sustentáveis, especialmente em aplicações farmacêuticas que demandam controle rigoroso de tamanho, homogeneidade e estabilidade coloidal. No entanto, a obtenção reprodutível de nanopartículas com propriedades bem definidas ainda representa um desafio significativo, em grande parte, devido à forte dependência das condições de síntese. Neste trabalho, a influência das variáveis de processo na formação de nanopartículas de lignina foi investigada de forma sistemática por meio de um planejamento fatorial fracionado, considerando o fracionamento alcoólico da lignina, a concentração, a proporção solvente:antissolvente, o fluxo e a agitação. Modelos polinomiais de segunda ordem foram ajustados para descrever o tamanho hidrodinâmico, o índice de polidispersidade (PDI) e o potencial zeta, apresentando bons coeficientes de determinação para as respostas de tamanho e polidispersidade (R² entre 0,86 e 0,93). Os resultados demonstraram que a proporção solvente:antissolvente é a variável mais crítica para o controle simultâneo do tamanho e do PDI, enquanto o fracionamento alcoólico e o fluxo exercem papel determinante no ajuste fino dessas propriedades e na modulação da estabilidade coloidal. A análise das superfícies de resposta evidenciou a existência de regiões ótimas no espaço experimental, nas quais a nucleação é favorecida em detrimento do crescimento excessivo das partículas. Com base na otimização multirresposta, foi definida uma condição operacional capaz de minimizar o tamanho hidrodinâmico e a polidispersidade, resultando em nanopartículas com tamanhos médios de 72 ± 4 nm, PDI de 0,18 ± 0,04 e potencial zeta de -44,7 ± 2,9 mV. A partir dessas condições, foi desenvolvido um sistema nanoestruturado contendo ciclopirox olamina (CPX), um agente antifúngico amplamente utilizado no tratamento de onicomicoses, visando avaliar a capacidade de incorporação do ativo em nanopartículas de lignina. A quantificação do CPX foi determinada por um método de cromatografia líquida de alta eficiência, desenvolvido e validado neste trabalho, e a eficiência de incorporação alcançada foi de 98,3% com capacidade de carga de 8,6%. Em conjunto, os resultados demonstram que o controle das variáveis de síntese permite a obtenção reprodutível de nanopartículas de lignina com propriedades adequadas para aplicações farmacêuticas, estabelecendo uma plataforma promissora para estudos futuros envolvendo liberação, permeação e interação com a queratina ungueal

Abstract: Onychomycoses are common fungal infections of the nails and are often difficult to treat due to the keratin barrier, which limits the penetration of topical drugs. In this context, innovative strategies are required to increase therapeutic efficacy and reduce the adverse effects associated with systemic treatments. The use of lignin nanoparticles has emerged as a promising alternative for the development of sustainable nanostructured systems, especially in pharmaceutical applications that require strict control of size, homogeneity, and colloidal stability. However, the reproducible production of nanoparticles with well-defined properties still represents a significant challenge, largely due to the strong dependence on synthesis conditions. In this study, the influence of process variables on the formation of lignin nanoparticles was systematically investigated through a fractional factorial design, considering lignin alcoholic fractionation, concentration, solvent:antisolvent ratio, flow rate, and stirring. Second-order polynomial models were fitted to describe hydrodynamic size, polydispersity index (PDI), and zeta potential, showing good coefficients of determination for size and polydispersity responses (R² between 0.86 and 0.93). The results demonstrated that the solvent:antisolvent ratio is the most critical variable for the simultaneous control of size and PDI, while alcoholic fractionation and flow rate play a decisive role in the fine-tuning of these properties and in the modulation of colloidal stability. Response surface analysis revealed the existence of optimal regions within the experimental space, in which nucleation is favored over excessive particle growth. Based on multiresponse optimization, an operational condition was defined that minimized hydrodynamic size and polydispersity, resulting in nanoparticles with an average size of 72 ± 4 nm, PDI of 0.18 ± 0.04, and zeta potential of -44.7 ± 2.9 mV. From these conditions, a nanostructured system containing ciclopirox olamine (CPX) as a model drug was developed, aiming to evaluate the drug incorporation capacity into lignin nanoparticles. CPX quantification was validated by high-performance liquid chromatography, and the incorporation efficiency reached 98.3% with a loading capacity of 8.6%. Overall, the results demonstrate that controlling synthesis variables enables the reproducible production of lignin nanoparticles with properties suitable for pharmaceutical applications, establishing a promising platform for future studies involving release, permeation, and interaction with nail keratin