Controlled drug delivery enhanced by temperature : numerical analysis, models, and applications

Abstract

Resumo: O estudo de sistemas de entrega controlada de fármacos é um campo interdisciplinar que tem ganhado destaque devido ao seu potencial para melhorar a eficácia terapêutica e minimizar efeitos colaterais. Esta tese apresenta estudos computacionais sobre a entrega controlada de fármacos melhorada por temperatura, abordando o tema sob duas perspectivas complementares: uma análise teórica rigorosa de um método numérico e um estudo de caso aplicado a adesivos transdérmicos de fentanil. A Parte I estabelece uma base teórica para um método numérico aplicável a uma família de sistemas de entrega de fármacos sob a influência da temperatura. Analisamos um sistema de EDP bidimensional (diretamente extensível a três dimensões) não linear de advecção-difusão-reação que modela os principais fenômenos físicos envolvidos. Um esquema de discretização espacial de segunda ordem é desenvolvido a partir de uma formulação de elementos finitos com regras de quadratura especializadas. Suas propriedades fundamentais são provadas, incluindo limitação, positividade, estabilidade e convergência. Esta análise aborda desafios matemáticos inerentes às não-linearidades presentes, fornecendo uma estrutura para a simulação numérica de tais sistemas. A Parte II apresenta um estudo de caso aplicado sobre a entrega transdérmica de fentanil. É desenvolvido um modelo multifísico que acopla o sistema de transporte baseado em EDP — incorporando parâmetros termodependentes e advecção dérmica via Lei de Darcy — com um modelo farmacocinético/farmacodinâmico (PK/PD). Este gêmeo digital ("digital twin") é calibrado e validado, utilizando otimização restrita por EDP, em relação a múltiplos conjuntos independentes de dados experimentais in vitro e in vivo. O modelo validado é então utilizado para demonstrar duas aplicações práticas: (1) conduzir estudos de segurança in silico para quantificar o risco de overdose decorrente da interação entre o comportamento do usuário e a temperatura ambiente e (2) realizar otimização computacional para projetar um adesivo multicamadas capaz de atingir um fluxo sistêmico de fármacos significativamente mais estável. Essas duas partes conectam a análise numérica teórica e a simulação prática e validada, fornecendo tanto uma estrutura matemática rigorosa quanto uma ferramenta computacional para o avanço dos estudos em sistemas de liberação de fármacos.

Abstract: The study of controlled drug delivery systems is an interdisciplinary field that has gained prominence due to its potential to improve therapeutic efficacy and minimize side effects. This thesis presents computational studies of temperature-enhanced controlled drug delivery, addressing the topic from two complementary perspectives: a rigorous theoretical analysis of a numerical method and an applied case study to transdermal fentanyl patches. Part I establishes a rigorous theoretical foundation for a numerical method applicable to a family of temperature-enhanced drug delivery. We analyze a two-dimensional (directly extensible to three-dimensions), non-linear advection-diffusion-reaction PDE system that models the core physical phenomena. A second-order spatial discretization scheme is developed from a finite element formulation with specialized quadrature rules. Its fundamental properties are proven, including boundedness, positivity, stability, and convergence. This analysis addresses mathematical challenges inherent to the present nonlinearities, providing a framework for the numerical simulation of such systems. Part II presents a comprehensive, applied case study of transdermal fentanyl delivery. A multi-physics model is developed that couples the PDE-based transport system—incorporating both temperature-dependent parameters and dermal advection via Darcy’s Law—with a pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) model. This digital twin is calibrated and validated against multiple independent sets of invitro and in-vivo experimental data using PDE-constrained optimization. The validated model is then used to demonstrate two practical applications: (1) conducting in-silico safety studies to quantify the overdose risk arising from the interplay of user behavior and environmental temperature, and (2) performing computational optimization to design a multi-layer patch capable of achieving a significantly steadier systemic drug flux. These two parts connect the theoretical numerical analysis and the practical, validated simulation, providing both a rigorous mathematical framework and a computational tool for advancing studies in drug delivery systems.