Avaliação prognóstica de endotipos moleculares em pacientes com sepse de um país em desenvolvimento

Abstract

Resumo: A sepse é uma síndrome grave, com alta morbimortalidade, desencadeada por uma resposta exacerbada do hospedeiro a uma infecção. No Brasil, os pacientes sépticos apresentam um prognóstico desfavorável em comparação aos países desenvolvidos. Embora alguns biomarcadores inespecíficos sejam utilizados para prever a resposta clínica ao tratamento da sepse, há uma demanda crescente por uma maior precisão diagnóstica e prognóstica, o que pode ser alcançado através do estudo de marcadores genéticos, seguindo os moldes bem-sucedidos da oncologia e do estudo das doenças raras. Este estudo teve como objetivo analisar a expressão de oito genes (TAP2, BPGM, PCGF5, GADD45A, PDCD10, AHNAK, GLTSCR2 e IFIT5) para assim investigar o potencial prognóstico de quatro endotipos moleculares (Mars 1, 2, 3 e 4) formados por estes genes na população brasileira, comparando os resultados com dados previamente relatados em países desenvolvidos. Trata-se de uma pesquisa de coorte observacional, que incluiu 168 pacientes adultos com o diagnóstico de sepse internados em unidades de terapia intensiva de dois hospitais na cidade de Curitiba, Paraná, no período de outubro de 2021 até abril de 2024. Além disso, 25 profissionais de saúde foram recrutados como grupo controle (sem doenças infecciosas agudas). Parâmetros clínicos, laboratoriais e uma amostra de sangue periférico foram coletados de cada paciente nas primeiras 24 horas do diagnóstico de sepse. A expressão dos genes foi avaliada utilizando a técnica de reação em cadeia da polimerase quantitativa em tempo real (qRT-PCR). O desfecho primário avaliado foi o óbito intra-hospitalar em 28 dias para o endotipo Mars1 em pacientes sépticos. Os desfechos secundários incluíram a análise da mortalidade para os demais endotipos (Mars 2, 3 e 4) e avaliação do potencial diagnóstico de cada endotipo molecular em comparação aos controles. A taxa de mortalidade foi de 44%. O grupo Mars1 apresentou uma maior mortalidade em 28 dias (52,8%) do que o grupo não-Mars1 (34,2%), com p=0,023. O teste de log-rank mostrou menor sobrevida no subgrupo Mars1 (p=0,013), e a razão de risco foi de 1,78 (p=0,017). No entanto, ele não foi identificado como um preditor independente de mortalidade. A taxa de mortalidade foi de 45,4% para Mars2 versus 34,7% para não-Mars2 (p=0,474), 37,3% para Mars3 versus 47,1% para não-Mars3 (p=0,327), 40,5% para Mars4 versus 46,8% para não-Mars4 (p=0,534). As áreas abaixo da curva ROC para diagnóstico foram: 0,69 para Mars1 (IC 95% 0,62-0,77; p=0,0016), 0,89 para Mars2 (IC 95% 0,85-0,94; p<0,0001), 0,82 para Mars3 (IC 95% 0,75-0,88; p<0,0001) e 0,71 para Mars4 (IC 95% 0,64-0,79; p<0,0006). O endotipo molecular Mars1 mostrou associação com pior prognóstico na sepse, enquanto o endotipo Mars2 revelou-se um potencial marcador diagnóstico na doença

Abstract: Sepsis is a severe syndrome, with high morbidity and mortality, triggered by an exacerbated host response to infection. In Brazil, septic patients have a worse prognosis compared to those in developed countries. Although some nonspecific biomarkers are used to predict the clinical response to sepsis treatment, there is a growing demand for greater diagnostic and prognostic accuracy, which can be achieved through the study of genetic markers, following the successful models of oncology and rare disease research. This study aimed to analyze the expression of eight genes (TAP2, BPGM, PCGF5, GADD45A, PDCD10, AHNAK, GLTSCR2, and IFIT5) in order to investigate the prognostic potential of four molecular endotypes (Mars 1, 2, 3, and 4) formed by these genes in the Brazilian population, comparing the results with data previously reported in developed countries. This is an observational cohort study that included 168 adult patients diagnosed with sepsis and admitted to intensive care units of two hospitals in the city of Curitiba, Paraná, from October 2021 to April 2024. In addition, 25 healthcare professionals were recruited as a control group (without acute infectious diseases). Clinical and laboratory parameters, as well as a peripheral blood sample, were collected from each patient within the first 24 hours of sepsis diagnosis. Gene expression was assessed using quantitative real-time polymerase chain reaction (qRT-PCR). The primary outcome assessed was 28-day in-hospital mortality for the Mars1 endotype in septic patients. Secondary outcomes included the analysis of mortality for the other endotypes (Mars 2, 3, and 4) and evaluation of the diagnostic potential of each molecular endotype compared to controls. The overall mortality rate was 44%. The Mars1 group had higher 28-day mortality (52.8%) compared to the non-Mars1 group (34.2%), with p=0.023. The log-rank test showed lower survival in the Mars1 subgroup (p=0.013), and the hazard ratio was 1.78 (p=0.017). However, it was not identified as an independent predictor of mortality. Mortality rates were 45.4% for Mars2 versus 34.7% for non-Mars2 (p=0.474), 37.3% for Mars3 versus 47.1% for non-Mars3 (p=0.327), and 40.5% for Mars4 versus 46.8% for non-Mars4 (p=0.534). The areas under the ROC curve for diagnosis were: 0.69 for Mars1 (95% CI 0.62–0.77; p=0.0016), 0.89 for Mars2 (95% CI 0.85–0.94; p<0.0001), 0.82 for Mars3 (95% CI 0.75–0.88; p<0.0001), and 0.71 for Mars4 (95% CI 0.64–0.79; p<0.0006). The molecular endotype Mars1 was associated with worse prognosis in sepsis, whereas the Mars2 endotype proved to be a potential diagnostic marker for the disease