Utilização de compostos organocalcogênios contendo selênio e telúrio no tratamento de doenças parasitárias tropicais negligenciadas

Abstract

Resumo: As Doenças Tropicais Negligenciadas (DTNs) são um grupo de doenças causadas por diferentes patógenos e toxinas. O Brasil é destacado tendo alta endemicidade na América Latina, com 14 doenças parasitárias em humanos e animais, incluindo doença de Chagas, leishmanioses e helmintíases. O tratamento convencional para as DTNs é frequentemente limitado por fatores como toxicidade, alto custo de produção, baixa seletividade terapêutica e redução da eficácia associada à resistência parasitária. Neste contexto, os compostos organocalcogênios (COC) contendo selênio (Se) e telúrio (Te) têm sido amplamente estudados devido às suas propriedades farmacológicas promissoras. Diante disso, o objetivo desse estudo foi avaliar a atividade antiparasitária de COC contendo Se e Te para o tratamento alternativo de doenças parasitárias tropicais negligenciadas e a sua combinação com ivermectina (IVM) para uma estratégia terapêutica inovadora. Para investigar a atividade anti helmíntica, os compostos dicalcogenetos diarílicos LQ07 (Te), LQ62 (Se) e LQ68 (Se) foram testados contra ovos de Fasciola hepatica (Capítulo 1). LQ62 e LQ68 demonstraram maior atividade ovicida e a percentagem de ovos mortos foi significativamente maior (p < 0,05) no grupo IVM (mortalidade precoce), enquanto os COC contendo Se levaram a embrionação dos ovos sem eclosão (mortalidade tardia). A combinação dos COC contendo Se com IVM teve efeito aditivo de até 27% contra ovos de F. hepatica. Na sequência, os mesmos compostos foram testados contra ovos e larvas de terceiro estágio (L3) de Haemonchus contortus (Capítulo 2). Foi observado efeito ovicida e larvicida concentração-dependente para todos os compostos. A combinação dos COC com IVM teve um efeito aditivo de até 34% contra L3 do parasito. Visando avaliar o reposicionamento do Ebselen, um COC contendo Se, como uma terapia alternativa para o tratamento das doenças parasitárias, o composto foi testado contra H. contortus (Capítulo 3). Os resultados revelaram que Ebselen apresentou eficácia contra ovos e L3 do parasito (p < 0,05). Quando testado em combinação com a IVM, houve efeito sinérgico, com aumento de até 30% na atividade larvicida contra L3 de H. contortus. A fim de avaliar a atividade antiprotozoária, os compostos LQ07, LQ62 e LQ68 foram testados contra Trypanosoma cruzi (Capítulo 4). Concentrações mais baixas de LQ07 e LQ62 levaram à inibição da replicação de epimastigotas, à redução da viabilidade de tripomastigotas com ruptura da membrana celular e maior índice de seletividade contra amastigotas intracelulares de T. cruzi. A citotoxicidade em células de linhagem Rhesus LLC-MK2 foi observada somente em concentrações elevadas. Os dados inéditos deste trabalho contribuem para o potencial reposicionamento dos COC contendo Se e Te como agentes terapêuticos que poderão ser utilizados em estratégias baseadas em combinação de compostos, além de servir como base para o desenvolvimento de novas moléculas líderes para o controle de infecções parasitárias em humanos e animais, buscando maior eficácia e segurança aos hospedeiros

Abstract: Neglected Tropical Diseases (NTDs) are a group of diseases caused by different pathogens and toxins. Brazil is highlighted as having high endemicity in Latin America, with 14 parasitic diseases in humans and animals, including Chagas disease, leishmaniasis and helminthiasis. Conventional treatment for NTDs is often limited by factors such as toxicity, high production costs, low therapeutic selectivity and reduced efficacy associated with parasite resistance. In this context, organochalcogen compounds (OCs) containing selenium (Se) and tellurium (Te) have been widely studied due to their promising pharmacological properties. Therefore, the objective of this study was to evaluate the antiparasitic activity of Se- and Te-containing OCs for the alternative treatment of neglected tropical parasitic diseases and their combination with ivermectin (IVM) for an innovative therapeutic strategy. To investigate anthelmintic activity, the diaryl dichalcogenide compounds LQ07 (Te), LQ62 (Se) and LQ68 (Se) were tested against Fasciola hepatica eggs (Chapter 1). LQ62 and LQ68 demonstrated greater ovicidal activity and the percentage of dead eggs was significantly higher (p < 0.05) in the IVM group (early mortality), while Se-containing OCs led to embryonation of eggs without hatching (late mortality). The combination of Se-containing OCs with IVM had an additive effect of up to 27% against F. hepatica eggs. Next, the same compounds were tested against eggs and third stage larvae (L3) of Haemonchus contortus (Chapter 2). A concentration-dependent ovicidal and larvicidal effect was observed for all compounds. The combination of OCs with IVM had an additive effect of up to 34% against L3 of the parasite. Aiming to evaluate the repositioning of Ebselen, a Se-containing OC, as an alternative therapy for the treatment of parasitic diseases, the compound was tested against H. contortus (Chapter 3). The results revealed that Ebselen showed efficacy against eggs and L3 of the parasite (p < 0.05). When tested in combination with IVM, there was a synergistic effect, with an increase of up to 30% in larvicidal activity against L3 of H. contortus. In order to evaluate the antiprotozoal activity, the compounds LQ07, LQ62, and LQ68 were tested against Trypanosoma cruzi (Chapter 4). Lower concentrations of LQ07 and LQ62 led to inhibition of epimastigote replication, reduced viability of trypomastigotes with rupture of the cell membrane and a higher selectivity index against intracellular amastigotes of T. cruzi. Cytotoxicity in LLC MK2 Rhesus cells was observed only at high concentrations. The inedited data from this work contribute to the potential repositioning of Se- and Te-containing OCs as therapeutic agents that could be used in strategies based on compound combinations, in addition to serving as a basis for the development of new lead molecules for the control of parasitic infections in humans and animals, seeking greater efficacy and safety for hosts