Envolvimento dos neuroesteroides e dos receptores PPARy nos efeitos do canabidiol sobre a reconsolidação da memória de medo

Abstract

Resumo : Cerca de 11% da população mundial sofre do Transtorno de Estresse Pós-Traumático (TEPT) e as terapias vigentes são ineficazes para o tratamento de todos os acometidos por esta doença. Dentre os sintomas recorrentes nesses indivíduos, a evocação da memória de medo encontra-se como principal modulador deste transtorno. Dessa forma, propõe-se que os tratamentos deveriam interferir na memória de medo através da reconsolidação. A reconsolidação é uma etapa da memória que depende da evocação. Estudos clínicos e não clínicos sugerem que prejudicar a reconsolidação reduz a expressão da memória de medo de forma permanente, reduzidno assim os escores do TEPT. Estudos sugerem que os derivados da Cannabis sp. como o canabidiol (CBD) e o THC prejudicam a reconsolidação da memória de medo através de ações no sistema endocanabinoide. Entretanto, o CBD também tem afinidade pelos receptores PPARy. Estudos sugerem que a ativação dos receptores PPARy aumenta o conteúdo de neuroesteroides como a alopregnanolona (Alo), um modulador relacionado a certos transtornos do humor, como depressão maior, depressão pós-parto e TEPT. Assim, o objetivo deste projeto foi testar a hipótese de que o CBD prejudica a reconsolidação da memória de medo através do aumento de Alo por uma modulação dos receptores PPARy. Para esta finalidade, ratos Wistar machos foram submetidos ao protocolo de condicionamento de medo ao contexto e tratados com CBD por via intraperitoneal (10 mg/kg) ou veículo (5% Tween 80) imediatamente após a reativação da memória. O tempo de congelamento foi avaliado como expressão de medo ao contexto. A administração de CBD reduziu a expressão do medo de forma significativa em relação ao controle, sugerindo um prejuízo da reconsolidação da memória de medo ao contexto. As amostras para avaliar o conteúdo de Alo foram coletadas, entretanto, as análises ainda não foram realizadas. Como houve um atraso na entrega da finasterida, droga que inibe a enzima de síntese de neuroesteroides, nesse momento estamos realizando os experimentos farmacológicos que visam avaliar se o efeito do CBD depende da via dos neuroesteroides. Em conjunto, até o momento nossos resultados confirmam que o CBD prejudica a reconsolidação da memória. Com a conclusão dos experimentos, os resultados deste projeto permitirão aprofundar o entendimento da neurobiologia do TEPT e os mecanismos pelos quais o CBD pode ser um potencial agente no tratamento desse transtorno

Abstract : Approximately 11% of the world's population suffers from Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD), and current therapies are ineffective in treating all those affected by this condition. Among the recurring symptoms in these individuals, the recall of fear memory stands as the primary modulator of this disorder. Thus, it is proposed that treatments should interfere with fear memory through reconsolidation. Reconsolidation is a stage of memory that depends on recall. Clinical and non-clinical studies suggest that impairing reconsolidation permanently reduces the expression of fear memory, thus reducing PTSD scores. Studies suggest that derivatives of Cannabis sp., such as cannabidiol (CBD) and THC, impair the reconsolidation of fear memory through actions on the endocannabinoid system. However, CBD also has an affinity for PPAR? receptors. Studies suggest that PPAR? receptor activation increases the content of neurosteroids like allopregnanolone (Allo), a modulator related to certain mood disorders such as major depression, postpartum depression, and PTSD. Thus, the aim of this project was to test the hypothesis that CBD impairs the reconsolidation of fear memory through an increase in Allo via modulation of PPAR? receptors. For this purpose, male Wistar rats were subjected to the fear conditioning protocol, and then treated with CBD intraperitoneally (10 mg/kg) or vehicle (5% Tween 80) immediately after memory reactivation. Freezing time was assessed as an expression of fear to the context. The administration of CBD significantly reduced fear expression compared to the control, suggesting an impairment of fear memory reconsolidation. Samples to evaluate Allo content were collected, but the analyses have not been performed yet. Due to a delay in the delivery of finasteride, a drug that inhibits the synthesis of neurosteroids, we are currently conducting pharmacological experiments to determine if the effect of CBD depends on the neurosteroid pathway. In summary, our results so far confirm that CBD impairs fear memory reconsolidation. Upon completion of the experiments, the results of this project will deepen our understanding of the neurobiology of PTSD and the mechanisms through which CBD could be a potential agent in the treatment of this disorder