Associações genéticas com a propensão à hipertensão arterial sistêmica na população menonita

Abstract

Resumo: Os menonitas são um grupo oriundo da Europa Central com complexa história de isolamento populacional, diminuição da diversidade genética, homogeneidade cultural e hábitos de vida. Uma tradição de endogamia, registros genealógicos detalhados e história demográfica única contribuem para tornar esta população valiosa para estudos genéticos de doenças complexas como Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS). A genética pode ser responsável por 30-50% da variação interindividual nos níveis de pressão arterial. O presente manuscrito objetiva verificar a prevalência da HAS em três diferentes grupos menonitas da região Sul do país; associar essa doença com fatores de risco não genéticos bem como com variantes identificadas nos resultados de exomas; determinar os indícios de efeito fundador para as variantes associadas à HAS e avaliar as variantes ou os genes associados ao efeito regulador na pressão arterial, utilizando ferramentas de bioinformática. Foram reunidas informações de 771 menonitas, residentes em Colônia Nova - RS (CN), Colônia Witmarsum - PR (CW) e Curitiba – PR (CWB), entre 2016-2023, utilizando questionário adaptado da Pesquisa Nacional de Saúde juntamente com medidas biométricas e de pressão arterial. Ademais, 338 exomas foram sequenciados para cobertura >30x (Illumina HiSeq), destes, 200 residiam em CN e 138 em CWB. Foram comparados 59 exomas de menonitas com diagnóstico de HAS (casos), com 172 sem diagnóstico (controles). A prevalência de HAS foi de 22,27%, porém diferiu entre as três localidades (p<0,001). Mediante análise de regressão logística univariada, a HAS associou-se independentemente (p<0,05) ao aumento da idade (OR=1,08, p<0,001), índice de massa corporal (IMC) (OR=1,16, p<0,001), diagnóstico de hipercolesterolemia (OR=2,78, p<0,001) e diagnóstico de diabetes tipo 2 (OR=4,10, p<0,001). Em contrapartida, grau de escolaridade (OR=0,75, p<0,001), origem menonita (OR 0,42, p<0,001) e caminhar pelo menos 10 minutos, acima de 3 vezes na semana (OR=0,54, p=0,023) apresentaram efeito protetor. Vinte e sete variantes de 12 genes também foram associadas à HAS. Destes, apenas a variante rs13969 (MMP9) proporcionou efeito protetor (OR=0,178 p=0,001). As frequências de 15 alelos diferem das dos europeus não finlandeses e 14 dos brasileiros (p<0,02) indicando um possível efeito fundador. Seis variantes associaram-se com diferença de expressão nos tecidos cardiovascular, renal, adrenal e tecido adiposo (p<0,05). A prevalência de HAS encontrada entre os menonitas foi de 22%, diferindo entre as colônias. Foram encontradas variantes associadas à hipertensão, raras, provavelmente por contribuição do efeito fundador

Abstract: The Mennonites are a Central European group with a complex history of population isolation, diminishing genetic diversity, cultural homogeneity and lifestyle habits. A tradition of inbreeding, detailed genealogical records and unique demographic history contribute to making this population valuable for genetic studies of complex diseases such as Systemic Arterial Hypertension (SAH). Genetics may be responsible for 30- 50% of the inter-individual variation in blood pressure levels. This manuscript aims to verify the prevalence of SAH in three different Mennonite groups in the southern region of the country; to associate this disease with non-genetic risk factors as well as with variants identified in exome results; to determine the evidence of a founder effect for the variants associated with SAH and to evaluate the variants or genes associated with the regulatory effect on blood pressure, using bioinformatics tools. Information was gathered from 771 Mennonites living in Colônia Nova - RS (CN), Colônia Witmarsum - PR (CW) and Curitiba - PR (CWB), between 2016-2023, using a questionnaire adapted from the National Health Survey along with biometric and blood pressure measurements. In addition, 338 exomes were sequenced to >30x coverage (Illumina HiSeq), of which 200 resided in CN and 138 in CWB. Fifty-nine exomes from Mennonites with a diagnosis of SAH (cases) were compared with 172 without a diagnosis (controls). The prevalence of SAH was 22.2% but differed between the three locations (p<0.001). Using univariate logistic regression analysis, SAH was independently associated (p<0.05) with increasing age (OR=1.08, p<0.001), body mass index (BMI) (OR=1.16, p<0.001), diagnosis of hypercholesterolemia (OR=2.78, p<0.001) and diagnosis of type 2 diabetes (OR=4.10, p<0.001). On the other hand, educational level (OR=0.75, p<0.001), Mennonite origin (OR 0.42, p<0.001) and walking for at least 10 minutes more than 3 times a week (OR=0.54, p=0.023) had a protective effect. Twenty-seven variants of 12 genes were also associated with hypertension. Of these, only the rs13969 (MMP9) variant had a protective effect (OR=0.178 p=0.001). The frequencies of 15 alleles differed from those of non-Finnish Europeans and 14 of Brazilians (p<0.02) indicating a possible founder effect. Six variants were associated with differences in expression in cardiovascular, renal, adrenal and adipose tissue (p<0.05). The prevalence of hypertension found among Mennonites was 22%, differing between the colonies. Rare variants associated with hypertension were found, probably due to the contribution of the founder effect