Síntese de novos derivados pirazínicos análogos ao SAHA e ao Favipiravir

Abstract

Resumo: As viroses e as doenças tumorais causam uma preocupação crescente devido à alta variabilidade genética de seus respectivos agentes causadores, bem como a dificuldade do tratamento de muitas dessas patologias. O heterociclo pirazina – na forma de seus derivados, tais como o Favipiravir – apresenta-se como eficiente fármaco antiviral, enquanto o ácido hidroxâmico suberoilanilida (SAHA) possui grande importância como agente antitumoral. Sendo assim, o objetivo do presente trabalho é a obtenção de híbridos moleculares – moléculas contendo farmacóforos de fármacos diferentes pré-existentes – Pirazina-SAHA e seus análogos, para posterior avaliação do seu potencial para as atividades antiviral ou antitumoral. Para tal, partiu-se do ácido pirazinoico e do ácido 2- aminopirazinoico que passaram por esterificação para obtenção de seus respectivos ésteres metílicos em bons rendimentos. Paralelamente, foi realizada a síntese de diferentes alcoois alifáticos contendo um grupo funcional carbonilado nas extremidades, como amida, hidrazida, e ácido hidroxâmico, obtidos a partir da abertura da valerolactona e caprolactona. Os compostos foram obtidos em rendimentos que variaram de 88 a 97%. Após, foram utilizados na transesterificação dos esteres derivados do ácido pirazinoico e do ácido 2- aminopirazinoico e os produtos obtidos dessas reações de transesterificação, todos inéditos até o momento, foram devidamente caracterizados via espectrometria de ressonância magnética nuclear de hidrogênio (RMN-1H) e de carbono (RMN-13C). Esses produtos foram obtidos com rendimentos satisfatórios (56-85%). De acordo com os resultados, todos os produtos finais do presente trabalho, se enquadram nos 4 parâmetros do Índice de Lipinski sendo estes muito próximos ao SAHA e ao Favipiravir. Os resultados sugerem que a lipofilicidade dos produtos finais deste trabalho é consideravelmente próxima à do SAHA e do Favipiravir, e todos os valores de ClogP calculados para esses compostos foram abaixo de 5, o que constitui evidência de que esses compostos possivelmente podem ser candidatos a fármacos no futuro.

Abstract: Virus and tumoral diseases cause a rising concern due to the significant genetic variability of their respective disease-causing agents, as well as the difficulty in treating many of those pathologies. The pyrazine heterocycle – in the form of its derivatives, such as Favipiravir – presents itself as an efficient antiviral drug, whereas hydroxamic acid suberoilanilide (SAHA) has great importance as an antitumoral agent. Thus, this work’s objective is to obtain molecular hybrids – molecules containing pharmacophores from different pre-existing drugs – Pyrazine-SAHA and their analogs, for posterior evaluation of their potential antiviral and antitumoral activities. To do so, the synthetic route started from pyrazinoic acid and 2-aminopyrazinoic acid, which went through esterification so that their respective methyl esters could be obtained in good yield. Concurrently, the synthesis of different aliphatic alcohols containing a carbonylated functional group in their extremities such as amides, hydrazides, and hydroxamic acids, obtained by means of aminolysis of valerolactone and caprolactone. The compounds were obtained in yields ranging from 88 to 97%. In sequence, those were utilized in the transesterification of the esters derived from pyrazinoic acid and 2-aminopyrazinoic acid, and the products obtained from these reactions, all inedited in the literature, were thoroughly characterized via nuclear magnetic resonance spectrometry of hydrogen (1H-NMR) and carbon (13C-NMR). These products were obtained with satisfactory yields (56-85%). According to the results obtained, all final products from this work fit the four parameters of Lipinski’s Rule of 5, with numbers similar to those of SAHA and Favipiravir. The results suggest that the lipophilicity of this work’s final products is considerably close to SAHA and Favipiravir, as all of them have ClogP values of less than 5, which constitutes evidence that these compounds can possibly be good candidates to become drugs in the future.