Resultados de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas para pacientes com leucemia mielóide crônica que falharam aos inibidores de tirosina-quinase

Abstract

Resumo: Os inibidores de tirosina quinase (ITQs) revolucionaram a terapia dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) nas últimas duas décadas. No entanto, alguns pacientes ainda não obtêm resposta adequada com uso da medicação, sendo indicado o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Métodos: Estudo retrospectivo, realizado a partir de registros em banco de dados e prontuários médicos de 70 pacientes com diagnóstico de LMC, submetidos ao transplante após falha aos ITQs, em um centro de referência em TCTH no Brasil, no período de 2001 a 2021. O objetivo primário do estudo foi determinar a sobrevida global (SG) e os fatores de risco para SG nessa coorte. Como objetivos secundários, avaliamos a sobrevida livre de recaída (SLR), sobrevida livre de recaída e DECH (SLRD), incidência de recaída (IR), mortalidade não relacionada à recaída (MNR) e incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda e crônica. Utilizou-se o método de Kaplan-Meier para o cálculo das curvas de sobrevida e o teste exato de Fisher para variáveis categóricas. O modelo de risco proporcional de Cox foi aplicado para realização da análise multivariada e o teste de Gray para avaliação dos desfechos compostos. O software EZR foi utilizado para análise estatística. Resultados: A mediana de idade foi de 38 anos (10-60) e 66% eram do sexo masculino. Doze pacientes transplantaram em primeira fase crônica (FC1), 17 em FC >1, 38 em fase acelerada (FA) e 3 em crise blástica (CB). Dezenove pacientes (27%) tiveram mutações identificadas. Trinta e três pacientes receberam TCTH de doadores não aparentados e 37 de doadores aparentados. Medula óssea ou sangue do cordão umbilical foram utilizados como fonte de células para 37 pacientes e 33 receberam sangue periférico. A sobrevida mediana para toda a coorte foi de 11 anos; SG em 1 ano: 70% (57,8-79,3), SG em 5 anos: 57,7% (45,1-68,5) e SG em 10 anos: 51,4% (38,3- 63,1). A sobrevida global estimada em 5 anos não foi diferente para FC1 (60%) versus fases avançadas (45%); p=0,6. Na análise multivariada, a SG foi significativamente dependente do grau de resposta antes do TCTH [HR 5,89 (1,19- 29,16); p = 0,03] para pacientes com resposta hematológica comparado aos pacientes com resposta citogenética ou molecular. Incidência cumulativa de MNR aos 100 dias: 12,9% (6,3-21,9) e em 1 ano: 21,4% (12,7-31,7). Incidência cumulativa de DECHa em 100 dias: 34,3% (23,4-45,5) e de DECHc em 1 ano: 34,3% (23,3-45,5). A incidência cumulativa de recaída em 1 ano foi de 27,1% (17,3–38) e aos 2 anos foi de 34,3% (23,4–45,5). Conclusão: O estudo corrobora o papel do TCTH no cenário de falha terapêutica, com uma SG em 5 anos de aproximadamente 60%. Os pacientes que receberam TCTH em resposta citogenética ou molecular tiveram SG significativamente melhor, sugerindo que o grau de resposta é um alvo potencial a ser alcançado antes do transplante.

Abstract: Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have revolutionized therapy for patients with chronic myeloid leukemia (CML) over the last two decades. However, some patients still do not achieve an adequate response to these drugs, and hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is indicated in this scenario. Methods: We analyzed 70 patients with a diagnosis of CML after TKI failure who were transplanted at a single HSCT Center in Brazil from January 2001 to December 2021. The study was retrospective, held from data records in either HSCT database or medical chart. The primary objective of the study was to determine the overall survival and risk factors for OS in this cohort. As secondary objectives, we evaluated the outcomes of relapse-free survival (RFS), GVHD-free, relapse-free survival (GFRS) and the incidences of relapse (RI), non-relapse mortality (NRM), acute and chronic GVHD. Survival curves were calculated using the Kaplan–Meier method, and Fisher’s exact test was used for categorical variables. Multivariate analysis was performed using the Cox proportional hazards model. Endpoints with competing risks were evaluated using Gray’s test. EZR was used for statistical analysis. Results: The median age was 38 years (10-60) and 66% were male. Twelve patients were transplanted in first chronic phase (CP1), 17 in CP >1, 38 in accelerated phase (AP), and 3 patients in blast crisis (BC). Nineteen patients (27 %) had mutations identified. Thirty-three patients received HSCT from unrelated and 37 from related donors. Marrow or cord blood were used as graft source for 37 patients, and the remaining 33 received peripheral blood. Median survival for the whole cohort was 11 years; 1-year OS: 70% (57,8-79,3), 5-year OS: 57,7 % (45,1- 68,5) and 10-year OS: 51,4% (38,3-63,1). The 5-year estimated overall survival was not different for CP1 (60%) versus advanced phases (45%); p=0,6. In the multivariate analysis, OS was significantly dependent on the degree of response before HSCT [HR 5.89 (1.19- 29.16); p = 0.03] for patients without hematological response compared with patients with cytogenetic or molecular response. Cumulative incidence of nonrelapse mortality (NRM) at 100 days: 12,9% (6,3-21,9) and at 1 year: 21,4 % (12,7- 31,7). Cumulative incidence of acute GVHD (aGVHD) at 100 days: 34,3% (23,4-45,5) and of cGVHD at 1 year: 34,3% (23,3-45,5). At 1 year, the cumulative incidence of relapse was 27.1% (17.3–38) and at 2 years, it was 34.3% (23.4–45.5). Conclusions: The study corroborates the role of HSCT in the scenario of therapeutic failure with a 5- year OS of approximately 60%. Patients who received HSCT in cytogenetic or molecular response had significantly better OS, suggesting that the degree of response is a potential target to be achieved before transplantation.