Avaliação do metabolismo lipídico : papel na agressividade e resistência tumoral de glioma humano

Abstract

Resumo: O glioblastoma (GBM) representa o tipo mais agressivo de tumor do sistema nervoso central, marcado por desafios terapêuticos persistentes. Embora haja avanços na compreensão da biologia do glioma, a eficácia das terapias atuais permanece limitada. A exploração de novos marcadores moleculares para a classificação do glioma é crucial. Portanto, considerando o papel crucial do metabolismo lipídico, destaca-se a importância de desvendar as vias relacionadas aos lipídios no glioma, potencialmente revelando alvos diagnósticos e terapêuticos inovadores. Nesse contexto, este estudo teve como objetivo avaliar o papel dos lipídios na agressividade tumoral e na resistência ao tratamento quimioterápico padrão, temozolomida (TMZ). Para isso, integraram-se dados clínicos de transcriptoma obtidos em repositórios públicos com dados experimentais de células tumorais, analisando o impacto do metabolismo lipídico nesses fenótipos.A análise abrangeu 743 genes relacionados a lipídios, comparando sua expressão em dados públicos de RNAseq de pacientes com glioma com análises lipidômicas de linhagens celulares de glioblastoma humano. Foi possível identificar vias lipídicas correlacionadas com prognóstico e com resistência à TMZ, revelando alterações na via de esfingolipídios e na composição da membrana em ambos os fenótipos. Destaca-se principalmente o papel crucial do eixo envolvendo a Esfingomielinase, Esfingomielina fosfodiesterase e Esfingosina Quinase, em que se demostrou que, o aumento de esfingosina-1-fosfato está relacionado tanto com o ganho de agressividade, quanto com a resistência à TMZ. Ainda, foi observado que com o ganho de agressividade, há redução da taxa de insaturação de ácidos graxos; aumento dos níveis de fosfolipídios; e redução dos níveis de colesterol, impactando nas propriedades físicas da membrana. Em contrapartida, no contexto de resistência à TMZ, observou-se que o aumento dos níveis de colesterol e plasmalogênio, aliado a níveis reduzidos de fosfolipídios e alterações em vias associadas a oxi-redução de lipídeos estão relacionados a resistência à TMZ. Os resultados enfatizam o papel fundamental da composição lipídica da membrana na agressividade do GBM, identificando marcadores lipídicos com potencial influência na progressão do glioma. Além disso, o estudo destaca a modulação do metabolismo lipídico no contexto da resistência à TMZ, proporcionando possíveis alvos para novas estratégias terapêuticas visando superar a resistência a medicamentos no glioblastoma.

Abstract: The glioblastoma (GBM) represents the most aggressive type of tumor in the central nervous system, marked by persistent therapeutic challenges. Although there have been advances in understanding glioma biology, the effectiveness of current therapies remains limited. The exploration of new molecular markers for glioma classification is crucial. Therefore, considering the crucial role of lipid metabolism, the importance of unraveling lipid-related pathways in glioma is emphasized, potentially revealing innovative diagnostic and therapeutic targets. In this context, this study aimed to evaluate the role of lipids in tumor aggressiveness and resistance to standard chemotherapy treatment, temozolomide (TMZ). To achieve this, clinical transcriptome data obtained from public repositories were integrated with experimental data from tumor cell lines, analyzing the impact of lipid metabolism on these phenotypes. The analysis covered 743 genes related to lipids, comparing their expression in public RNAseq data from glioma patients with lipidomic analyses of human glioblastoma cell lines. It was possible to identify lipid pathways correlated with prognosis and TMZ resistance, revealing changes in the sphingolipid pathway and membrane composition in both phenotypes. The crucial role of the axis involving sphingomyelinase and sphingosine-1-phosphate (S1P), mediated by SMPD1 and SPHK1, was particularly highlighted, demonstrating that an increase in S1P is related to both increased aggressiveness and TMZ resistance. Additionally, it was observed that increased aggressiveness is associated with a reduction in the rate of fatty acid unsaturation, an increase in phospholipids, and a reduction in cholesterol levels, impacting the physical properties of the membrane. Conversely, in the context of TMZ resistance, it was observed that increased cholesterol, plasmalogen, and pathways associated with oxidation-reduction, combined with reduced levels of phospholipids, are related to TMZ resistance. The results emphasize the fundamental role of membrane lipid composition in GBM aggressiveness, identifying lipid markers with potential influence on glioma progression. Furthermore, the study highlights the modulation of lipid metabolism in the context of TMZ resistance, providing possible therapeutic strategies to overcome drug resistance in glioblastoma.