Rendimento diagnóstico de sequenciamento de nova geração para diagnóstico etiológico de ataxias hereditárias : revisão sistemática

Abstract

Resumo: As ataxias hereditárias possuem enorme variabilidade genética e fenotípica. Há mais de 100 doenças que se enquadram neste grupo, com todos os padrões de herança mendeliano e herança mitocondrial. Por serem tão heterogêneas, o diagnóstico de uma ataxia hereditária pode se transformar em uma odisséia. Os métodos que utilizam o sequenciamento de nova geração (especialmente sequenciamento completo do exoma, sequenciamento completo do genoma e painel de genes) têm mudado os paradigmas e o fluxo diagnóstico destas doenças. O rendimento diagnóstico é uma excelente forma de avaliar a utilidade destes exames moleculares. Ele nos diz, em suma, qual é a capacidade que o teste genético tem de concluir o diagnóstico etiológico do indivíduo testado. Esta informação é importante para a tomada de decisão clínica e para o aconselhamento genético pré teste. Visando avaliar o rendimento diagnóstico do sequenciamento de nova geração para o diagnóstico de ataxias hereditárias, foi realizada uma revisão sistemática da literatura. O foco deste estudo foram as ataxias com padrão de herança mendeliano. A estratégia de busca foi ampla e realizada por dois revisores independentes, e buscou estudos que descrevessem o uso do sequenciamento de nova geração para o diagnóstico de ataxias hereditárias. Publicações em inglês e português publicadas entre 2010 e 2021 nas bases EMBASE, Pubmed e Scopus foram incluídas. A busca gerou um total de 1.371 publicações não duplicadas. Destas, 1.254 foram excluídas após leitura de título e resumo e 117 foram lidas integralmente para análise de elegibilidade. Um total de 54 publicações foram selecionadas para extração de dados. O rendimento diagnóstico variou de 6% e 78%, sendo a média de 34,8% e a mediana de 29,5%. Os fatores associados a um maior rendimento diagnóstico foram o uso do sequenciamento do exoma, teste na população pediátrica, ataxia episódica, população com alta consanguinidade e história familiar positiva para ataxia.

Abstract: Hereditary ataxias have enormous genetic and phenotypic variability. There are more than 100 diseases that fall into this group, with all patterns of mendelian inheritance and mitochondrial inheritance. Because they are so heterogeneous, the diagnosis of hereditary ataxia can become an odyssey. The methods that use next generation sequencing (especially whole exome sequencing, whole genome sequencing and gene panel) have changed the paradigms and the diagnostic flow of these diseases. The diagnostic yield is an excellent way to assess the usefulness of these molecular tests. It tells us, in short, what is the ability that genetic testing has to complete the etiological diagnosis of the individual tested. This information is important for clinical decision making and for pre-test genetic counseling. In order to evaluate the diagnostic performance of the new generation sequencing for the diagnosis of hereditary ataxias, a systematic literature review was performed. The focus of this study were ataxias with a Mendelian pattern of inheritance. The search strategy was broad and performed by two independent reviewers, and sought studies that described the use of next-generation sequencing for the diagnosis of hereditary ataxias. Publications in English, French, Spanish and Portuguese published between 2010 and 2021 in the EMBASE, Pubmed and Scopus databases were included. The search generated a total of 1,371 non-duplicated publications. Of these, 1,254 were excluded after reading the title and abstract and 117 were fully read for eligibility analysis. A total of 54 publications were selected for data extraction. The diagnostic yield ranged from 6% to 78%, with a mean of 34.8% and a median of 29.5%. Factors associated with a higher diagnostic yield were the use of exome sequencing, testing in the pediatric population, episodic ataxia, population with high consanguinity, and a positive family history of ataxia.