Efeito de dois medicamentos anti-inflamatórios não-esteróides na progressão das lesões osteoarticulares no modelo experimental canino de artrose

Abstract

Resumo: O objetivo deste estudo foi de avaliar o efeito do tenidap, um novo agente anti-artrítico, na progressão das lesões cartilaginosas, da inflamação sinovial e da atividade enzimática (metaloproteases) na artrose experimental do tão. A artrose (osteoartrose, doença degenerativa das articulações), a mais comum das doenças reumáticas, seria na verdade a consequência de um desequilíbrio entre os fenômenos de degradação e reparação da cartilagem, Ela se caracteriza por uma perda progressiva dos componentes da matriz da cartilagem articular e por alterações ativas nos tecidos articulares. Modelos animais de artrose foram criados seja por indução de uma instabilidade articular cirúrgica, seja pela Injeção intra-articular de agentes nocivos. O modelo mais utilizado é o ia secção percutânea do ligamento cranial (correspondente ao ligamento cruzado anterior no homem) da articulação do joelho do cão (modelo de Pond-Nuki). A utilização de modelos animais apresenta uma vantagem evidente para o estudo dos eventos precoces da artrose. Vinte e cinco cães (20-25 kg) foram submetidos à secção do ligamento cranial da articulação do joelho direito por via percutânea, segundo o modelo de Pond-Nuki. Sete não receberam nenhum tratamento, seis foram tratados com omeprazole (20 mg/dia), seis receberam tenidap (3mg/kg/bid) et omeprazole (20mg/dia) e os outros seis foram tratados com diclofenaco (0,25mg/kg/bid) e omeprazole (20 mg/dia). Os animais receberam a medicação por via orai durante oito semanas e todos os cães foram sacrificados ao final deste período. Oito cães normais, não operados e não tratados, foram incluídos no estudo como controles normais (negativos). A avaliação morfológica das lesões incluiu a mensuração do tamanho dos osteófitos, a área e a profundidade das lesões da cartilagem ao nível dos côndilos e platôs, a avaliação histológica da gravidade das lesões da cartilagem e da inflamação da membrana sinovial. A atividade biológica das duas metaloproteases - colagenase e estromelisina - foi medida ao nível da cartilagem e da membrana sinovial. Nossos resultados indicam que a administração do tenidap a um nível plasmático terapêutico reduziu de maneira significativa a incidência e o tamanho dos osteófitos, a área e a profundidade das lesões macroscópicas da cartilagem e a gravidade histológica das lesões da cartilagem articular dos côndilos e dos platôs, bem como a gravidade dos alterações histológicas da membrana sinovial. Este medicamento reduziu igualmente de maneira significativa a atividade da colagenase e da estromelisina ao nível da cartilagem articular e da membrana sinovial. A administração do diclofenaco, um anti-inflamatório não esteroide, a um nível plasmático terapêutico, não produziu efeitos significativos sobre a incidência ou o tamanho dos osteófitos, sobre as lesNoes da cartilagem (exceto por uma redução na profundidade macroscópica das lesões ao nível dos platôs tibiais), a gravidade da Inflamação ou a atividade das metaloproteases. Este estudo demonstrou que o tenidap utilizado profilaticamente teve um efeito benéfico importante na progressão das lesões de artrose da cartilagem e da membrana sinovial neste modelo experimental. A ação deste medicamento poderia se exercer por uma supressão das metaloproteases, um processo provavelmente implicado na progressão das lesões de artrose. Este estudo coloca em evidência o fato que, mesmo em presença de uma alteração mecânica, a inibição da atividade das metaloproteases num estágio precoce de evolução da doença, resultaria numa redução da progressão da artrose.

Abstract: Objective: To examine the effect of tenidap and diclofenac on osteoarthritic lesions and metalloprotease activity in experimental osteoarthritis. Methods: Twenty-five mongrel dogs had the anterior cruciate ligament of their right stifle joint sectioned by a stab wound. Seven received no treatment, six were treated with oral omeprazole (20 mg/day), another six received oral tenidap (3 mg/kg/bid) and omeprazole (20 mg/day), and six were treated with diclofenac (0.25 mg/kg/bid) and omeprazole (20 mg/day). The dogs received medication for eight weeks; all dogs were sacrificed at the end of this period. Bight normal dogs were used as controls. Lesions were evaluated macroscopically for the incidence and size of osteophytes, and the area and grade of cartilage erosions on the condyles and plateaus, along with histological evaluation of the severity of the cartilage lesions and synovial inflammation. Stromelysin and collagenase activities and the collagenase mRNA level were measured in cartilage and synovial membrane. Results: As compared with the untreated or omeprazole-treated OA groups, the dogs treated with tenidap, at therapeutic blood levels (mean - 13.8 µg/ml), presented a significant reduction in the incidence (p<= 0.001) and size (p<= 0.0001) of osteophytes. Tenidap also decreased the size (condyles, p s 0.0004; plateaus, p<= 0.0001) and grade (condyles, p<= 0.002; plateaus, p<= 0.02) of cartilage macroscopic lesions and the histological severity of cartilage lesions on both condyles and plateaus (p<= 0.0001). The histological severity of synovial inflammatory reaction was also significantly reduced (p<= 0.003) in the tenidap group. Tenidap was found to markedly decrease stromelysin and collagenase activity in both cartilage (stromelysin, p<= 0.003; collagenase, p<= 0.01) and synovial membrane (stromelysin, p<= 0,003; collagenase, p<= 0,005), Moreover, tenidap also decreased the collagenase mRNA level in both cartilage (p<= 0.005) and synovial membrane (p<= 0.002). Diclofenac, at therapeutic blood levels (mean = 550 ng/ml), slightly reduced the incidence and size of osteophytes and cartilage lesions but these changes were not statistically significant. Diclofenac bad no effect on the severity of synovial inflammation, metalloprotease activity or collagenase expression. Discussion: This study showed that tenidap, given prophylactically, had a more potent antiosteoarthritic effect than diclofenac on this model. The effect of the drug in suppressing metalloprotease synthesis, a process known to play a major role in the pathophysiology of osteoarthritic lesions, may explain its mechanism of action.