Efeito da associação entre restrição de sono e estimulação nociceptiva persistente sobre o desenvolvimento de respostas nociceptivas subsequentes

Abstract

Resumo: A diminuição do tempo de sono facilita a percepção dolorosa e a dor implica em distúrbios de sono. Há uma relação bidirecional entre sono insuficiente e dor. Considerando esta relação, avaliamos a hipótese de que a restrição de sono (RS) atuaria como facilitadora no processo de cronificação da dor no modelo de hiperalgesia crônica induzida por prostaglandina E2 (PGE2). Este modelo permite o estudo e manipulação durante a transição da hiperalgesia aguda para crônica, o que o torna ideal para este estudo. A primeira série de experimentos rejeitou a hipótese inicial, demonstrando que a RS não facilita a cronificação da hiperalgesia. Para além, a restrição de sono crônica, paradoxalmente, preveniu o desenvolvimento da hiperalgesia crônica. Alterações na expressão de proteínas relacionadas à sinalização dopaminérgica no núcleo Accumbens forneceram suporte preliminar sobre o papel do sistema dopaminérgico mesolímbico neste efeito paradoxal. Contudo, se a RS não facilita a cronificação da dor, poderia impactar no desenvolvimento futuro da dor? No segundo estudo, animais previamente submetidos à RS associada a injeções de PGE2 foram mantidos sem intervenções até que o limiar nociceptivo retornasse aos valores basais, quando foram desafiados com uma nova rodada de injeções de PGE2 ou submetidos a diferentes modelos animais de dor. Surpreendentemente, os animais demonstraram resistência ao subsequente efeito hiperalgésico de diferentes agentes inflamatórios e de lesão neuropática. Em contraste, a resposta a estímulos dolorosos não foi afetada. Nomeamos este fenômeno de "efeito protetor paradoxal da associação prévia entre RS crônica e estimulação nociceptiva sobre o desenvolvimento de hiperalgesia subsequente". O aumento da função dopaminérgica, por intervenção farmacológica, antes do desafio impediu o efeito protetor, sugerindo que alterações na função dopaminérgica podem ser um dos mecanismos envolvidos neste efeito. Este estudo demonstrou dois efeitos paradoxais da RS, os quais devem ser interpretados com cautela. Qualquer efeito benéfico da RS no processamento da dor não deve ser visto como perspectiva terapêutica, mas sim como uma ferramenta para entender as neuro adaptações que emergem da complexa inter-relação entre diminuição do tempo de sono e cronificação da dor.

Abstract: There is a bidirectional relationship between insufficient sleep and pain, that is pain impairs sleep and poor sleep increases pain. Here we hypothesized that sleep restriction (SR) facilitates pain chronification and used the prostaglandin E2 (PGE2)- induced chronic hyperalgesia model to test it. This model allows the study of hyperalgesia, a key manifestation of pain, during the transition from its acute to chronic phase. The first series of experiments rejected our hypothesis, showing that SR does not accelerate the transition from acute to chronic hyperalgesia. Furthermore, SR paradoxically prevented the development of chronic hyperalgesia. Changes in the expression of proteins related to dopaminergic signaling and synaptic function in the Nucleus accumbens provided preliminary support for a role of the mesolimbic dopaminergic system in this paradoxical effect. But, if SR does not facilitate pain chronification, could it impact its future development? In a second study, animals previously submitted to SR associated with PGE2 injections were left to recover baseline nociceptive threshold to be challenged with a new round of PGE2 injections or subjected to different animals' models of pain. Surprisingly, they showed resistance to the subsequent hyperalgesic effect of several inflammatory agents and a neuropathic injury. In contrast, responses to notably noxious stimulus are unaffected. We called this phenomenon the paradoxical protective effect of long-term SR associated with nociceptive stimulation on the subsequent development of hyperalgesia. The pharmacological increase in dopaminergic function before challenging prevented the protective effect, suggesting that changes in dopaminergic function may be one of the underlying mechanisms. This study demonstrated two paradoxical effects of SR and should be interpreted with caution. Any potential beneficial effect of SR on pain processing should not be seen from a therapeutic perspective, but rather as a tool to understand the neuroadaptations that emerge from the complex interrelationship between decreased sleep time and pain chronification.