Compostos de coordenação contendo azinas e metais de transição : síntese, caracterização e interação com proteínas do vírus SARS-CoV-2

Abstract

Resumo: A pandemia da COVID-19 impactou severamente a saúde pública em todo o mundo e embora o desenvolvimento de vacinas seja capaz de conter a pandemia global causada pelo vírus da SARS-CoV-2, são urgentemente necessários medicamentos que possam controlar efetivamente a infecção viral. O interesse em utilizar medicamentos contendo íons metálicos para fins terapêuticos tem aumentado, pois é reconhecido que os complexos metálicos apresentam uma grande diversidade de aplicações por apresentarem diferentes mecanismos de ação. Neste trabalho são descritas as sínteses e caracterizações de seis complexos de metais da primeira série de transição, sendo cinco deles inéditos. A reação entre os sais metálicos com o ligante azina NN-OH pelo método de adição direta, utilizando dmso como solvente e hidróxido de tetra-n-butilamônio para desprotonação do ligante levou à formação de compostos de coordenação estáveis. Os produtos foram caracterizados por difração de raios-x de monocristal e de pó, análise elementar e termogravimétrica, espectroscopia na região do infravermelho e ressonância magnética nuclear de ¹H. O complexo de cobalto corresponde ao composto dinuclear de fórmula [Co2(NN-O)3].H2O.dmso com estrutura helicoidal tripla em geometria octaédrica distorcida. A estrutura do composto de ferro corresponde ao complexo dinuclear de fórmula [Fe2(NN-O)3].4H2O semelhante à estrutura de cobalto. Não foi possível obter monocristais adequados para elucidação da estrutura dos compostos de Zn, Cu e Ni, porém suas fórmulas foram propostas como {(Bu4N)[Zn2(NN-O)2,5].3H2O}n, [Cu2(NN-O)2].2H2O.2dmso e (Bu4N)2[Ni2(NN-O)3)].3H2O por meio da análise elementar, IV e TG. As citotoxicidades dos complexos foram avaliadas pelo método de redução do MTT no tempo de 24 h em três concentrações diferentes e a toxicidade se mostrou dose dependente. Baseado nos estudos de viabilidade celular, as concentrações de 5 µg mL-¹, 1µg mL-¹ e 0,2 µg mL-¹ foram escolhidas, de acordo com cada composto, para os ensaios de inibição de pseudovírus. Os resultados apontaram que o ligante e os complexos de cobalto e níquel inibiram a atividade do pseudovírus de SARS-CoV-2. O composto de cobalto se mostrou o mais promissor, pois inibiu o pseudovírus de SARS, mas não inibiu o pseudovírus controle, o que indica especificidade na interação com a proteína Spike da SARS-CoV-2.

Abstract: The COVID-19 pandemic has brought together with it a strong impact on the whole world’s public health. Although vaccines research and development are able to contain the global pandemic caused by the SARS-CoV-2 virus, there is an utmost need for medications to control effectively the viral infection. The interest in using medications containing metallic ions for therapeutics has increased since it is well known their broad range of acting mechanisms. The present work describes the synthesis and characterization of six metallic complexes of the first transition series, five of them unpublished. The reaction between the metallic salts and the azine ligand NN-OH through the direct addition method, using dmso as a solvent and the tetrabutylammonium hydroxide for ligand deprotonation formed stable coordination compounds. The products were characterized by single crystal and powder x-ray diffraction, elemental and thermogravimetric analysis, infrared spectroscopy and ¹H nuclear magnetic resonance. The cobalt complex is corresponding to the binuclear complex [Co2(NN-O)3].H2O.dmso with a triple helical structure in a distorted octahedral geometry. The iron complex is corresponding to the binuclear complex [Fe2(NN-O)3].4H2O similar to the before mentioned. It was not possible to obtain suitable single crystals to elucidate the structure of Zn, Cu and Ni compounds, however their formulas were proposed as {(Bu4N)[Zn2(NN-O)2,5].3H2O}n, [Cu2(NN-O)2].2H2O.2dmso and (Bu4N)2[Ni2(NN-O)3)].3H2O through elemental analysis, IV and TG. The cytotoxicities of the complexes were assessed by the MTT reduction assay for 24 hours on three different concentrations and the toxicity has presented a direct correlation based on the concentration. Based on the cellular viability studies, the concentrations of 5 µg mL-¹, 1µg mL-¹, and 0,2 µg mL-¹ were chosen, according to each compound in the pseudovirus inhibition trials. Results have shown that the ligand and the nickel and cobalt compounds inhibited the SARS-CoV-2 pseudovirus’ activity. The cobalt compound has shown the most promising results since it has not inhibited the control pseudovirus, that said, it has shown specificity when interacting with the Spike protein of the SARS-CoV-2.