Polimorfismos do gene MASP1 e concentrações sericas de MASP-3 em pacientes com Doença de Chagas crônica

Abstract

Resumo: A doença de Chagas (DC) é uma doença infecciosa crônica causada pelo Trypanosoma cruzi, afetando de 6 a 7 milhões de pessoas no mundo todo, a maioria na América Latina. Não existem medicamentos eficazes para o enfrentamento da infecção crônica, nem marcadores de prognóstico e evolução clínica da DC. O gene MASP1 codifica as proteínas MASP-1, MASP-3 e MAp44 do sistema complemento. MASP-3 ainda não tem seu papel completamente esclarecido, havendo até o momento alguns estudos que indicam um papel regulatório tanto na via das lectinas (VL) quanto na via alternativa (VA) do complemento. Outras proteínas da VL já foram associadas à DC e suas formas clínicas, contudo ainda não existem registros sobre os polimorfismos do gene MASP1 e dos níveis séricos da proteína MASP-3 em relação à doença. O presente estudo visa avaliar uma possível associação entre polimorfismos do gene MASP1 bem como a concentração sérica de MASP-3 em pacientes com DC crônica. Foram realizadas genotipagens de cinco polimorfismos da região regulatória do gene MASP1 em 214 pacientes e 197 controles (rs7609662 G>A, rs13064994 C>T, rs72549262 C>G, rs1109452 C>T e rs850314 G>A). As determinações séricas de MASP-3 foram realizadas em 70 pacientes e 66 controles. Dados clínicos e concentrações séricas de proteínas do complemento realizadas previamente nesta mesma coorte também foram incluídas nesta análise (pentraxina- 3, ficolina-2, ficolina-3, MBL, colectina-11 e MASP-2). O haplótipo MASP1 GC_CCA foi significativamente prevalente entre pacientes com DC (padj=0.002; OR 3.17 [1.19 - 8.39]) e naqueles com cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) (padj=0.013; OR 4.57 [1.37 - 15.16]) em relação aos controles. Os níveis séricos de MASP-3 correlacionaram-se positivamente com os de pentraxina-3 em pacientes (Rho= 0.62; p=0.0001), não havendo, entretanto, diferença na concentração de MASP-3 entre pacientes com DC e controles ou entre suas formas clínicas. Os polimorfismos de MASP1 não demonstraram relação com os níveis séricos de MASP-3. Os resultados sugerem um papel do haplótipo GC_CCA do gene MASP1 na DC e na CCC onde a alteração na expressão do gene poderia resultar na modulação da ativação do complemento pela VA ou VL. A correlação positiva entre MASP-3 e PTX3 reforça um possível papel imunomodulador na fisiopatologia da DC.

Abstract: Chagas disease (CD) is a chronic infectious disease caused by Trypanosoma cruzi, affecting 6 to 7 million people worldwide, the majority in Latin America. There are no effective drugs to fight chronic infection, as well as markers for the prognosis and evolution of CD. The MASP1 gene encodes the complement system proteins MASP- 1, MASP-3 and MAp44. MASP-3 has not yet fully understood its role, and so far, there are some studies that indicate a regulatory role both in the lectin pathway (LP) and in the alternative pathway (AP) of the complement. Other LP proteins have already been associated with CD and its clinical forms, however there are still no records on MASP1 gene polymorphism and MASP-3 protein serum levels in relation to the disease. The present study aims to evaluate a possible association between the MASP1 gene polymorphisms as well as the serum concentration of MASP-3 in patients with chronic CD. Five polymorphisms of the regulatory region of the MASP1 gene were genotyped in 214 patients and 197 controls (rs7609662 G>A, rs13064994 C>T, rs72549262 C>G, rs1109452 C>T and rs850314 G>A). Serum measurements of MASP-3 were performed in 70 patients and 66 controls. Clinical data and serum complement protein concentrations performed previously in this same cohort were also included in this analysis (pentraxin-3, ficolin-2, ficolin-3, MBL, collectin-11 and MASP-2). The MASP1 GC_CCA haplotype was significantly prevalent among patients with CD (padj=0.002; OR 3.17 [1.19 - 8.39]) and in those with chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) (padj =0.013; OR 4.57 [1.37 - 15.16] compared to controls. The serum levels of MASP-3 correlated positively with the serum levels of pentraxin-3 in patients (Rho= 0.62; p=0.001), however, there was no difference in the concentration of MASP-3 between patients with CD and controls or between their clinical forms. MASP1 polymorphisms showed no relationship with serum MASP-3 levels. The results suggest a role for the GC_CCA haplotype of the MASP1 gene in DC and CCC where the alteration in gene expression could result in modulation of complement activation by VA or VL. The positive correlation between MASP-3 and PTX3 reinforces a possible immunomodulatory role in the pathophysiology of CD.