Papel do BDE-209 na progressão de metástases em modelos de melanoma murino in vivo

Abstract

Resumo: Os PBDEs são compostos polibromados utilizados como retardantes de chama na fabricação de produtos, no entanto, são citotóxicos, persistentes e bioacumuláveis. O éter difenil polibromado (BDE-209) é o tipo de PBDE mais prevalente na atmosfera presente em plasma, cordão umbilical e leite materno humano. No presente estudo foram investigados os efeitos in vivo da exposição ao BDE-209 através de modelos de colonização tumoral em camundongos e o papel do poluente no tratamento quimioterápico. Camundongos Black da linhagem C57BL/6 machos e fêmeas foram pré-tratados com diferentes concentrações do BDE-209 (0,08; 0,8 e 8 ?g.kg-1) via gavagem a cada 5 dias até completar 9 doses (45 dias). Sequencialmente os animais foram submetidos à inoculação de células tumorais e tratados com mais 4 doses, até o dia 21. Os órgãos pulmão, fígado, rim, cérebro e ovários foram coletados e realizadas análises morfológicas e bioquímicas destes. Nos animais tratados com o BDE-209, ao comparados com os controles mostraram alterações hepáticas, metástases em cérebro, fígado, rins e gônadas. Para um segundo experimento foi escolhida a dose de 0,8 ?g.kg-1 de BDE-209, com o objetivo de investigar se há interferência do poluente no tratamento quimioterápico com Dacarbazina. Seguindo o mesmo desenho experimental os camundongos foram expostos ao BDE-209, mas posteriormente foram tratados com Dacarbazina (40 mg.kg-1) com 6 aplicações ao longo dos 21 dias seguintes a inoculação das células tumorais. Os mesmos órgãos foram coletados e avaliada a condição de saúde dos animais, bem como a colonização das células tumorais nos pulmões, como um dado para avaliar a eficácia do tratamento quimioterápico. Os resultados anatômicos e histológicos comparados aos controles mostraram, novamente, um aumento da colonização das células tumorais nos animais expostos ao BDE-209. Quando avaliado o grupo tratado com a Dacarbazina, como esperado, houve diminuição da colonização pulmonar. No entanto, houve uma diminuição na eficácia do tratamento com o quimioterápico, quando os animais foram expostos previamente ao poluente. Com base nos dados obtidos verificou-se que a exposição ao BDE-209 leva a uma maior disseminação de metástases pelos órgãos do animal, ao mesmo tempo que diminui a eficácia do tratamento quimioterápico, interferindo negativamente com o prognóstico da doença.

Abstract: PBDEs are polybrominated compounds used as flame retardants in the manufacture of products, however, they are cytotoxic, persistent and bioaccumulative. Polybrominated diphenyl ether (BDE-209) is the most prevalent type of PBDE in the atmosphere present in plasma, umbilical cord and human breast milk. In the present study, the in vivo effects of exposure to BDE-209 were investigated through tumor colonization models in mice and the role of the pollutant in chemotherapy treatment. Black mice of the C57BL/6 male and female strain were pre-treated with different concentrations of BDE-209 (0.08; 0.8 and 8 ?g.kg-1) via gavage every 5 days until 9 doses were completed (45 days). Sequentially the animals were subjected to the inoculation of tumor cells and treated with 4 more doses, until the 21st day. The tumor target organs were collected (lung, liver, kidneys, brain and gonads) and morphological and biochemical analyzes were performed. In animals treated with BDE-209, they showed liver changes, metastases in the brain, liver, kidneys and gonads. For a second experiment, the dose of 0.8 ?g.kg-1 of BDE-209 was chosen, with the objective of investigating whether there is interference of the pollutant in the chemotherapy treatment with Dacarbazine. Following the same experimental design, the mice were exposed to BDE-209, but were subsequently treated with Dacarbazine (40 mg.kg-1) with 6 applications over the 21 days following tumor cell inoculation. The same organs were collected and the health condition of the animals was evaluated, as well as the colonization of tumor cells in the lungs, as a data to evaluate the effectiveness of chemotherapy treatment. The results visuals and histological again showed an increase in colonization of tumor cells in animals exposed to BDE-209. When the group treated with Dacarbazine was evaluated, as expected, there was a decrease in pulmonary colonization. However, there was a decrease in the effectiveness of treatment with chemotherapy, when the animals were previously exposed to the pollutant. Based on the data obtained, it was found that exposure to BDE-209 leads to a greater spread of metastases by the animal's organs, while decreasing the effectiveness of chemotherapy, negatively interfering with the disease's prognosis.