Avaliação da atividade antitumoral de uma galactana sulfatada obtida da alga verde Codium isthmocladum em modelos de melanoma murino

Abstract

Resumo: Desde 1990, câncer é uma das três maiores causas de mortes da população mundial, com expectativa de diagnóstico de mais de 625 mil novos casos no ano de 2020 no Brasil. O melanoma é o tipo mais agressivo de câncer de pele, e em estágios avançados os tratamentos disponíveis são apenas paliativos, não funcionam para todos os pacientes a geram diversos efeitos colaterais. O uso de compostos de origem natural para o tratamento de diferentes patologias é amplamente descrito na literatura. Um relevante grupo desse tipo de compostos são os polissacarídeos com efeitos medicinais, os quais são amplamente descritos em cogumelos, plantas, animais, bactérias e algas. Entre suas diversas funcionalidades biológicas são descritas atividades antitumorais através de inibição do crescimento tumoral ou da angiogênese, indução de apoptose, aumento de imunocompetência com alterações em subpopulações de células imunológicas e diminuição da progressão metastática. Dentro de nosso grupo de pesquisa, estudos com esse tipo de compostos já apresentaram resultados promissores, tanto em modelos in vitro como in vivo. Entre esses destaca-se uma homogalactana sulfatada extraída da alga Codium isthmocladum, composto aqui denominado de CI. O presente trabalho buscou identificar atividades antitumorais desse polissacarídeo e explorar como estas são induzidas, empregando diferentes modelos de melanoma murino in vivo e in vitro. CI reduziu a progressão do tumor sólido induzido pela linhagem B16-F10, bem como diminuiu a formação de tumores primários nos pulmões de camundongos submetidos ao modelo de metástase experimental, sem causar efeitos colaterais detectáveis. A atividade antitumoral do polissacarídeo CI foi induzida por modulações das dinâmicas de invasão, glicosilação e adesão das células B16-F10, bem como por imunomodulação, aumentando a quantidade de monócitos/macrófagos no baço dos camundongos, estimulando um perfil próinflamatório nestas células caracterizado pela produção de MCP-1 e TNF e aumentando a capacidade de killing de células NK. Ao empregar outra linhagem altamente metastática - células de câncer de mama humano MDA-MB-231 - evidenciou-se novamente uma diminuição da progressão metastática in vivo, reforçando a característica promissora do composto aqui estudado. Os resultados descritos neste trabalho são relatos inéditos na literatura de uma homogalactana obtida de alga verde com atividade antitumoral em modelos de melanoma murino in vivo, aumentando desta forma o conhecimento da atividade de polissacarídeos de fontes naturais e revelando um composto promissor a ser farmacologicamente estudado. Palavras-chave: Câncer. Melanoma. Polissacarídeo. Metástase. Imunomodulação.

Abstract: Since 1990, cancer has been one of the three biggest causes of death in the world population, with the expectation of more than 625 thousand new cases in 2020 in Brazil. Melanoma is the most aggressive type of skin cancer, and in advanced stages the treatments available are only palliative, not effective for all patients and generate several side effects. The use of compounds of natural origin for the treatment of different pathologies is widely described in the literature. A relevant group of these molecules are polysaccharides with medicinal activities, which are widely described in mushrooms, plants, animals, bacteria and algae. Among its diverse biological functionalities, antitumor activities are described through inhibition of tumor growth, inhibition of angiogenesis, induction of apoptosis, increased immunocompetence with related changes in immune cells subpopulations and decreased metastatic progression. Within our research group, studies with this type of compounds have already shown promising results, both in vitro and in vivo models. Among these stands out a sulfated homogalactan extracted from the algae Codium isthmocladum, a compound here denominated CI. The present work sought to identify antitumor activities of this polysaccharide and to explore how these effects are induced, using different in vivo and in vitro melanoma murine models. CI reduced B16-F10 solid tumor progression, as well as decreased the formation of primary tumors in the lungs of mice submitted to the experimental metastasis model, without causing detectable side effects. The antitumor activity of the polysaccharide CI was induced by modulations of invasion, glycosylation and adhesion dynamics of B16-F10 cells, as well as by immunomodulation, increasing the number of monocytes/macrophages in mice's spleen, stimulating a pro-inflammatory profile in these cells characterized by MCP-1 and TNF production and increasing NK cell killing capacity. When using another highly metastatic cell line - MDA-MB-231 human breast cancer - a decrease in metastatic progression in vivo was again observed, another promising activity of CI. The results described here are the first report in the literature of a homogalactan obtained from green algae with antitumor activity in murine melanoma models in vivo, thus increasing the knowledge of polysaccharide activity from natural sources and revealing a promising compound to be pharmacologically studied. Keywords: Cancer. Melanoma. Polysaccharide. Metastasis. Immunomodulation.