Síntese e caracterização de polioxovanadatos funcionalizados com potencial aplicação no tratamento do Diabetes mellitus

Abstract

Resumo: Desde a década de 1970, as propriedades insulinomiméticas de compostos de vanádio começaram a ganhar cada vez mais atenção como drogas antidiabética em potencial. Neste trabalho são descritas as sínteses e caracterizações de dois compostos de vanádio inéditos e foi avaliado o efeito destes compostos sobre a captação da glicose por células de HepG2 in vitro. A reação entre V2O5, ácido oxálico e 2-metil-2,4-pentanodiol, mpd, (1:3:1), na presença de trietilamina, avaliando-se condições diferentes, produziram dois produtos cristalinos, um azulclaro esverdeado (V2) e outro verde-escuro (V14). Os produtos foram caracterizados no estado sólido e em solução por análises difratométricas (DRX-monocristal e DRX de pó), análise elementar, TG e por métodos espectroscópicos (RMN de 51V, IV, Raman, RPE e espectroscopia eletrônica (UV/Vis)). A estrutura do V2 corresponde ao complexo binuclear (Et3NH4)2[(VO)2(OH2)2(ox)3] contendo vanádio(IV) em geometria octaédrica distorcida. O V14 corresponde a (Et3NH)4[VV10VIV14O32(mpd)2(ox)], um polioxovanadato de valência mista de estrutura do tipo gaiola aberta encapsulando um ânion oxalato. O V14 representa um novo grupo estrutural na química dos polioxometalatos e pertence à classe II da classificação de intervalência de Robin e Day. As citotoxicidades do V2 e do V14 foram avaliadas pelo método de redução do MTT nos tempos de 24 e 48 h. O valor de IC50 do V14 diminuiu de 41,12 para 7,58 ??Mol L??1, enquanto para o V2 o valor aumentou de 17,34 para 56,11 ??Mol L??1, mostrando que para este composto a toxicidade diminui com o tempo. Baseado nos estudos de viabilidade celular, as concentrações de 0,5 e 0,1 ??Mol L??1 do V2 e do V14 foram escolhidas para os ensaios de captação do 2-NBDG (2-desoxi-2-((7-nitro-2,1,3-benzoxadiazol-4- il)amino)), um análogo fluorescente da glicose. As análises por citometria de fluxo mostraram resultados promissores para o V2 em meio hiperglicêmico, levando a internalização do 2-NBDG acima de 90%, enquanto o V14 não alterou a porcentagem de captação comparada ao controle. As reatividades do V2 e do V14 foram avaliadas em meio de cultura DMEM, por técnicas espectroscópicas de RMN de 51V e RPE e a natureza das espécies químicas formadas foram discutidas. Palavras-chave: Vanádio; Polioxovanadato; Valência mista; Diabetes Mellitus; HepG2.

Abstract: Since the 1970's the insulin-mimetic property of vanadium compounds has been receiving attention to be used as antidiabetic drugs. The present work describes the synthesis and characterisation of two new vanadium compounds and evaluates their effect upon the glucose uptake in vitro, using HepG2 cell lines. The reaction between V2O5, oxalic acid and 2-methyl-2,4-pentanediol, mpd, (1:3:1), in the presence of triethylamine, under different conditions produced two crystalline products, one light blue-green (V2) and the other dark green (V14). The products were characterised in solid state and solution by difratometric analysis (Singlecrystal and powder XRD), elemental analysis, TG and spectroscopic methods (51V NMR, IR, Raman, EPR and electronic spectroscopy (UV/vis). The structure of V2 corresponds to (Et3NH4)2[(VO)2(OH2)2(ox)3], a binuclear complex of vanadium(IV), while V14 is (Et3NH)4[VV10VIV4O32(ox(mpd)2)], a mixed-valence polyoxovanadate with an open cage structure encapsulating one oxalate anion. V14 represents a new structural partner in the polyoxometalate chemistry and belongs to the class II of the Robin and Day intervalence classification. The cytotoxicity of V2 and V14 were evaluated by the MTT reduction method at 24 and 48 h. IC50 values for V14 of 41.12 and 7.58 ?Mol L??1 decrease, while for V2 the values of 17.34 and 56.11 ?Mol L??1 showed that the toxicity decreases in time. Based on the studies of cell viability, the concentrations of 0.5 and 0.1 ?Mol L??1 of V2 and V14 were chosen for the uptake assay of the 2-NBDG (2-(N- (7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl)amino)-2-deoxyglucose), a fluorescent glucose analog. Flow cytometric analysis showed that in hyperglycemic medium, V2 had more promising internalisation effects on the 2-NBDG, reaching uptake values above 90%, while V14 did not change the uptake percentage compared to the control. The reactivity of V2 and V14 were evaluated in DMEM culture medium by 51V NMR and EPR spectroscopic techniques and the nature of chemical species formed are discussed. Keywords: Vanadium; Polyoxovanadate; Mixed valence; Diabetes Mellitus; HepG2