O papel da sinalização STAT-3 nas lesões renais associadas à nefropatia induzida por adriamicina

Abstract

Resumo: Dentre as glomerulopatias que conduzem à doença renal crônica (DRC) e consequente necessidade de terapia renal substitutiva (TRS), a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF) representa cerca de 30% dos casos. A GESF possui caráter heterogêneo, sendo caracterizada por lesão podocitária primária e perda da seletividade da barreira de filtração glomerular com consequente proteinúria, lesão tubular de caráter fibrótico e infiltrado de células inflamatórias. Além da alta morbidade e mortalidade, a doença apresenta uma taxa de recorrência pós transplante de 40%, sendo que os gastos com as TRS geram custos em torno de R$ 2 bilhões por ano. A via de sinalização STAT-3 está envolvida, dentre outras funções, na proliferação celular e inflamação e tem sido investigada como tendo papel importante na progressão de DRCs. Há alguns modelos experimentais para o estudo da GESF, no entanto, todos os modelos utilizam animais geneticamente homogêneos, o que não condiz com a realidade dos pacientes em relação à variabilidade genética. Tendo em vista a importância de estudos sobre GESF em modelos experimentais heterogêneos e a carência de dados sobre o papel da STAT- 3 no denvolvimento da patologia, este trabalho teve como objetivo avaliar o papel da via de sinalização pela STAT-3 nas lesões renais presentes na GESF e sua interferência na progressão da doença em modelo genétiticamente heterogêneo. Para tanto, foram utilizados camundongos machos Swiss, os quais tiveram GESF induzida pelo quimioterápico adriamicina (ADM) em dois protocolos distintos, sendo um utilizando a dose de 10 mg/kg e outro com dose de 25 mg/kg de ADM. Os resultados obtidos apontaram que a indução de nefropatia por ADM em animais heterogêneos é eficaz em ambas as doses estudadas, sendo que na dose de 10 mg/kg a lesão renal demora mais tempo para se estabelecer (14 dias), em relação a dose de 25 mg/kg, na qual a albuminúria já aparece nos 5 primeiros dias após a administração da droga. Também concluimos a administração de STATTIC diminui a expressão gênica e proteica de STAT-3, interferindo na via de sinalização-IL-6- STAT-3, o que tem papel importante na progressão da GESF, uma vez que a sua inibição leva á diminuição da albuminúria, fibrose tubulointersticial e necrose tubular, marcadores importantes na glomeruloesclerose segmentar e focal e intimamente ligados a progressão da doença. Palavras-chave: Glomeruloesclerose segmentar e focal. STATTIC. Proteinúria.

Abstract: Among the glomerulopathies that lead to chronic kidney disease (CKD) and consequent need for renal replacement therapy (RRT), the focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) represents about 30% of cases. FSGS has a heterogeneous character and is characterized by primary podocyte lesions associated with loss glomerular filtration barrier slectivity with consequent proteinuria, tubular lesions and infiltration of inflammatory cells. In addition to high morbidity and mortality, this disease has a post-transplant recurrence rate of 40%. The STAT-3 signaling pathway is involved, among other functions, in cell proliferation and inflammation and has been investigated in the progression of CKD. There are some experimental models for the study of FSGS, however, all these models use genetically homogeneous animals. There are some experimental models for the study of FSGS, however, all these models use genetically homogeneous animals, which does not fit the reality of the patients, which present different responses to treatments and disease progression. Considering the importance of studies on FSGS in heterogeneous experimental models and the lack of data on the role of STAT-3 in the development of pathology, this study aimed to evaluate the role of the STAT-3 signaling pathway in the present renal lesions in the FSGS and its interference in the progression of the disease in a genetically heterogeneous model. For this, Swiss male mice were used, which had FSGS induced by chemotherapeutic adriamycin (ADM) in two different protocols, one using the dose of 10 mg / kg and the other with a dose of 25 mg / kg of ADM. The results obtained indicate that the induction of ADR nephropathy in heterogeneous animals is effective in both doses studied but at a dose of 10 mg/kg renal injury takes longer to establish (14 days) than the 25 mg / kg in which albuminuria appears within the first 5 days after drug administration. We also concluded that the administration of STATTIC decreases STAT-3 gene and protein expression, interfering with the IL-6-STAT-3 signaling pathway, which plays an important role in FSGS progression, since its inhibition leads to a decrease in albuminuria, tubulointerstitial fibrosis and tubular necrosis, which are markers of this disease. Key-words: Focal segmental glomerulosclerosis. STATTIC. Proteinuria.