Diminuição da expressão de ADAM33 é um marcador preditivo de câncer de mama agressivo

Abstract

Resumo: O câncer de mama é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres em todo o mundo, tanto em países desenvolvidos como em países em desenvolvimento. É uma doença heterogênea, com diferenças em suas características clínicas, moleculares e biológicas. Tradicionalmente, os marcadores de imunohistoquímica em conjunto com os parâmetros clínico-patológicos são usados para classificar esse tipo de câncer e prever a evolução da doença. Dentre os subtipos moleculares de câncer de mama, os carcinomas triplo negativo (TNG) são definidos pela ausência de expressão de receptores hormonais e do gene HER2. Cerca de e 80% dos TNG apresentam o fenótipo basal, por expressar proteínas que caracterizam células mesenquimais e são denominados como o subtipo basalóide (BLBC) de câncer de mama. Os TNG são os subtipos mais agressivos de câncer de mama, com pior prognóstico, e ausência de terapia específica. Estudos anteriores do grupo de pesquisa, evidenciaram que o gene ADAM33, pode ser silenciado por hipermetilação do DNA no câncer de mama. Diversas proteínas da família ADAM já foram relacionadas ao desenvolvimento e progressão de tumores. Diante dessas observações, a expressão diferencial do gene ADAM33 motivou ao nosso grupo de pesquisa investigar se a proteína ADAM33 poderia ser utilizada como um biomarcador no câncer de mama. No presente estudo, foram produzidos anticorpos monoclonais contra a proteína ADAM33 para que esse pudesse ser utilizado em ensaios de imunohistoquímica em amostras parafinadas de câncer de mama. Para isso, após a obtenção de um hibridoma secretor e ensaios de caracterização de anticorpo monoclonal, esse foi utilizado, juntamente com um painel de marcadores moleculares (RE, PR, HER2, EGFR, CK 5/6, CK14, CK17, c-Kit e Ki- 67) em 212 amostras de tumores de mama. E pode-se comparar os escores da proteína ADAM33 com os dados clínico-patológicos das pacientes, para determinar sua importância como um marcador de prognóstico ou preditivo para o câncer de mama. A baixa expressão da proteína ADAM33 foi relacionada com TNG e BLBC, e com uma menor sobrevida global e sobrevida livre de metástases. O achado mais importante deste trabalho é que a baixa expressão de ADAM33 no câncer de mama tem um valor prognóstico independente. A diminuição da expressão dessa proteína está associada ao risco de desenvolvimento de metástases e morte. Assim, a avaliação de ADAM33 por IHQ poderia ser utilizado como um marcador de prognóstico para os subtipos TNG e BLBC.

Abstract: Breast cancer is the most common cancer in women around the world. It is a heterogeneous disease with differences in its clinical, molecular and biological features. Traditionally, immunohistochemical markers together with clinicopathologic parameters are used to classify breast cancer and to predict disease outcome. Triplenegative breast cancer (TNBC) is a particular type of breast cancer that is defined by a lack of expression of hormonal receptors and HER2 gene. About 80% of TNBC also have a basal-like phenotype (BLBC) with expression of cytokeratin 5/6 and/or EGFR, characterized by protein expression of mesenchymal cells. TNG are the most aggressive subtypes of breast cancer with worse prognosis and lack of specific therapy. In that regard, the ADAM33 gene is silenced by DNA hypermethylation in breast cancer, which suggests that ADAM33 might be useful as a molecular marker. In the present study, we have produced monoclonal antibodies against the ADAM33 protein and have investigated role of ADAM33 protein in 212 breast tumor samples breast cancer. We compare clinicopathological information and the expression of a panel of IHC markers (ER, PR, HER2, EGFR, CK 5/6, CK14, CK17, c-Kit and Ki67) with the ADAM33 protein scores to determine whether ADAM33 protein is clinically efficient as a prognostic or predictive marker for breast cancer. We compare the ADAM33 protein scores with clinicopathological data from 212 patients to determine their importance as a predictor and prognostic marker for breast cancer. The low expression of ADAM33 protein was related to TNBC and BLBC, and with a lower overall survival and metastasis-free survival. The most important finding of this study is that low ADAM33 expression in breast cancer has an independent prognostic value. Decreasing the expression of this protein is associated with risk of development of metastases and death. Thus, the evaluation of ADAM33 protein by IHC could be used as a prognostic marker for TNBC and BLBC subtypes.