Revisão sistemática com meta-análise da eficácia e segurança de medicamentos para o tratamento do transtorno de déficit de atenção e hiperatividade em crianças e adolescentes

Abstract

Resumo: O Transtorno de Déficit de Atenção/Hiperatividade (TDAH) é uma doença crônica que afeta cerca de 3,4% das crianças e adolescentes em idade escolar. As opções terapêuticas para o tratamento desse transtorno englobam ações não farmacológicas, como psicoterapia, e farmacológicas. Dentro das opções farmacológicas, há uma gama de medicamentos disponíveis no mercado, incluindo alguns de uso off label, que representam alternativas para o manejo da doença. Porém, a literatura ainda carece de provas sólidas sobre o perfil de eficácia e segurança dessas intervenções que promovam o seu uso na prática clínica. A reunião e sistematização de informações provenientes de ensaios clínicos é uma ferramenta útil para a Medicina Baseada em Evidências, uma vez que é capaz de gerar evidências para embasar aprovação de novas terapias, tomadas de decisão em saúde, aperfeiçoamento de protocolos e diretrizes clínicas. Este trabalho teve como objetivo reunir evidências de ensaios clínicos randomizados controlados duplo-cegos de comparação direta (head-to-head) dos medicamentos aprovados para o tratamento do TDAH, bem como os de uso off label. Realizou-se uma revisão sistemática, conduzida por dois revisores independentes, em dez bases de dados eletrônicas para levantamento e extração de dados de eficácia e segurança dos medicamentos alopáticos utilizados em crianças e adolescentes (0-18 anos) diagnosticados com TDAH. Meta-análises de comparação de tratamento misto (MTC) - incluindo comparações diretas e indiretas, foram realizadas. Os resultados de eficácia e segurança para amantadina (AMA), atomoxetina (ATX), bupropiona (BUP), buspirona (BSP) dexanfetamina (DEX), edivoxetina (EDX), lisdexanfetamina (LDX), memantina (MEM), metilfenidato (MPH), modafinil (MOD) pindolol (PDL), reboxetina (RBX), sais mistos de anfetamina (MAS), selegilina (SLG), venlafaxina (VEN) foram analisados através dos dados de consistência e inconsistência (node-split) utilizando o software ADDIS. Ranqueamentos considerando a probabilidade de terapias serem melhores ou piores para cada desfecho também foram realizados. Foram identificados 46 ensaios clínicos (n = 3806 participantes), dos quais 10 foram utilizados para análises dos desfechos de eficácia e 31 para MTC de segurança (eventos adversos). Não foram observadas diferenças significativas entre os fármacos para eficácia. Dentre os desfechos avaliados, BSP apresentou menos chances de causar distúrbios de sono em relação à ATX. De acordo com o ranking de medicamentos, a LDX foi mais propensa a causar distúrbios do sono (37% de chance de levar ao evento adverso), perda de apetite (61%) e problemas comportamentais, como irritabilidade (64%). BSP (70%), EDX (45%) e VEN (27%) são as que menos podem causar redução do apetite. Para os efeitos comportamentais, PDL foi considerado mais seguro (52%), e RBX (90%) parece ter menor probabilidade de causar qualquer evento adverso. Os resultados encontrados nesse estudo podem oferecer uma visão mais ampla sobre os tratamentos disponíveis para o TDAH, especialmente no que se refere a questões de segurança, e contribuir para gerar evidências na prática clínica. Palavras chaves: Transtorno do Déficit de Atenção e Hiperatividade, Medicina baseada em evidencias, revisão sistemática, meta-análise

Abstract: Attention Deficit / Hyperactivity Disorder (ADHD) is a chronic disease that affects about 3.4% of children and adolescents of school age. Therapeutic options include nonpharmacological actions, such as psychotherapy, and pharmacological interventions. Concerning the pharmacological options, there is a range of drugs available in the market, including some off label use, that may represent alternatives to the management of the disease. However, there still a lack of clinical evidence on the efficacy and safety profiles of these interventions that may promote its use in practice. To systematically gather information from clinical trials is a useful tool for Evidence Based Medicine since it support the approval of new therapies, guide health decisionmaking and help to improve protocols and guidelines. The aim of this study was to gather evidence from head-to-head double-blind randomized controlled trials of all available drugs for the treatment of ADHD. A systematic review was conducted by two independent reviewers on ten electronic bases for the collection and extraction of efficacy and safety data of allopathic drugs used in children and adolescents (0-18 years old) diagnosed with ADHD. Mixed treatment meta-analyzes (MTC) - including direct and indirect comparisons, were performed. The results of efficacy and safety for amantadine (AMA) atomoxetine (ATX), bupropion (BUP), buspirone (BSP), dexanfetamine (DEX), edivoxetine (EDX), lisdexamphetamine (LDX), memantine (MEM), methylphenidate (MPH), mixed amphetamine salts (MAS), modafinil (MOD), pindolol (PDL), reboxetine (RBX), selegiline (SLG), venlafaxine (VEN), were analyzed on consistency and inconsistency data using ADDIS software. Rankeograms of the probability of each therapy be the best or the worst for all outcomes were also built. A total of 46 clinical trials (n = 3806 participants) were identified, of which 10 were used for efficacy endpoint analysis and 31 for safety (adverse events) MTC. No significant differences were observed between the drugs for efficacy. BSP was less likely to cause sound disturbances over ATX. According to the drug ranking, LDX was more likely to cause sleep disturbances (37% of leading to adverse event), loss of appetite (61%) and behavioral problems, such as irritability (64%). BSP (70%), EDX (45%) and VEN (27%) are the least likely to cause reduced appetite. For the behavioral effects, PDL was considered safer (52%), and RBX (90%) appeared to be less likely to cause any adverse events. Key words: Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Evidence-based medicine, systematic review, meta-analysis