Parametrização do campo de força do fungicida Diflumetorim para simulações moleculares

Abstract

Resumo: A simulação de dinâmica molecular é uma ferramenta crucial para a compreensão das interações entre ligantes e receptores em nível atômico, dependendo fundamentalmente da precisão dos parâmetros do campo de força empregado. O presente trabalho teve como objetivo parametrizar o campo de força CHARMM36 para o fungicida Diflumetorim, um inibidor do Complexo Mitocondrial I sem resistência relatada, visando superar as limitações dos parâmetros genéricos atribuídos pelo CGenFF. A metodologia envolveu a otimização da geometria e o cálculo de propriedades de referência utilizando cálculos de mecânica quântica em nível MP2/6-31G(d). A otimização dos parâmetros do campo de força foi realizada através do algoritmo Simplex, ajustando as cargas atômicas parciais e os termos de energia torcional para reproduzir os dados quânticos. Os resultados demonstraram que a parametrização foi altamente eficaz na correção dos perfis de energia torcional, com uma redução significativa nos erros médios e um ajuste preciso das barreiras rotacionais para os cinco diedros críticos da molécula, garantindo uma representação fiel da flexibilidade conformacional do ligante. No entanto, a análise da distribuição eletrostática revelou desafios inerentes ao modelo de cargas pontuais fixas. A otimização das cargas resultou no fenômeno de sobreajuste (overfitting), caracterizado pela superpolarização dos átomos de cloro e nitrogênio do anel pirimidínico, uma compensação matemática necessária para mimetizar as energias de interação. Adicionalmente, observou-se uma descrição repulsiva para o N14, indicando limitações na modelagem simultânea de suas funções de doador e aceptor. Conclui-se que, mesmo que a parametrização tenha aprimorado substancialmente a descrição estrutural do Diflumetorim, a representação eletrostática requer cautela e aponta para a necessidade de refinamentos futuros, como a introdução de partículas virtuais, para evitar artefatos de ligação em simulações de complexos proteína-ligante

Abstract: Molecular dynamics simulation is a crucial tool for understanding ligand-receptor interactions at the atomic level, relying fundamentally on the accuracy of the force field parameters employed. This study aimed to parametrize the CHARMM36 force field for the fungicide Diflumetorim, a Mitochondrial Complex I inhibitor with no reported resistance, seeking to overcome the limitations of the generic parameters assigned by CGenFF. The methodology involved geometry optimization and the calculation of reference properties using quantum mechanical calculations at the MP2/6-31G(d) level of theory. The force field parameters were optimized using the Simplex algorithm, adjusting partial atomic charges and torsional energy terms to reproduce the quantum data. The results demonstrated that the parametrization was highly effective in correcting torsional energy profiles, with a significant reduction in mean errors and a precise adjustment of rotational barriers for the five critical dihedrals of the molecule, ensuring an accurate representation of the ligand's conformational flexibility. However, the analysis of the electrostatic distribution revealed challenges inherent to the fixed point charge model. Charge optimization resulted in overfitting, characterized by the superpolarization of the chlorine and pyrimidine ring nitrogen atoms, a mathematical compensation necessary to mimic the interaction energies. Additionally, a repulsive description was observed for N14, indicating limitations in modeling its simultaneous roles as a donor and acceptor. In conclusion, although the parametrization substantially improved the structural description of Diflumetorim, the electrostatic representation requires caution and suggests the need for future refinements, such as the reintroduction of virtual particles, to avoid binding artifacts in protein-ligand complex simulations