Modulação da memoria por ligantes endogenos do receptor benzodiazepinico central

Abstract

Resumo: A modulaçào da memória pela administração de ligantes do complexo GABAA/BZ/canal de Cl" ou por variaçaes nos níveis endógenos de moléculas "tipo-BZ" foi estudada em ratos. A administração intra-amígdala, pós-treino, do agonista GABAA , muscimol, causou amnésia enquanto que a administração dos bloqueadores do canal de Cl", picrotoxina ou Ro 5-4864, ou do antagonista BZ, flumazenil, aumentaram os escores de retençào para as tarefas de aprendizagem estudadas. 0 efeito facilitador de Ro 5-4864, mas nào de picrotoxina, foi revertido por PK 11195. A injeçào i.p. de flumazenil antes do treino reverteu o efeito amnésico póstreino de muscimol administrado na amígdala. O efeito facilitador da administração intra-amígdala de flumazenil foi também observado quando a droga foi injetada no hipocampo ou no septo mediai. Esses resultados foram interpretados como evidências de que a consolidação da memória sofre uma modulaçào negativa pelo sistema GABAA/BZ/canal de Cl", e que durante o treino sào liberadas moléculas "tipo-BZs". As interaçaes de sinapses GABAA com sinapses NMDA, colinérgicomuscarínicas e B-noradrenérgicas foram estudadas observando os efeitos da administração de antagonistas desses receptores na amígdala, hipocampo e septo imediatamente após o treino em esquiva inibitória. Os resultados sugerem que as sinapses NMDA e colinérgicas muscarínicas sào essenciais para que ocorra a consolidação da memória e que sào moduladas117 negativamente por sinapses GABA^. Essas últimas, por sua vez, sào moduladas por sinapses B-noradrenérgicas. A imunorreatividade contra BZ sofreu reduçaes variadas no córtex cerebral, amígdala, hipocampo e septo de ratos habituados a uma caixa de esquiva inibitória ou a um campo aberto, ou treinados em esquiva inibitória, esquiva ativa de duas vias ou habituação acústica. O treino em esquiva inibitória provocou também um aumento na densidade dos receptores centrais para BZ no hipocampo e septo. Esses dados sugerem que moléculas "tipo-BZ" sào liberadas em determinadas estruturas cerebrais durante experiências de aprendizagem. As variaçaes nos níveis dessas moléculas na amígdala, hipocampo e septo se correlacionam com o grau de ansiedade dos animais, avaliado pelo teste do labirinto em cruz elevado. Os animais submetidos a esse teste comportamental também sofreram uma reduçào nos níveis de moléculas "tipo-BZ" na amígdala e se mostraram mais "ansiosos" após a injeçào de flumazenil nessa estrutura cerebral. Esse dados sugerem que moléculas "tipo-BZ" sào liberadas na amígdala, hipocampo e septo em situaçaes que geram ansiedade e que essas moléculas reduzem simultaneamente a ansiedade do animal e a formaçào de memórias para essas experiências

Abstract: Memory modulation by GABAA/BZ receptor/Cl- channel ligands administration or by variations in the endogenous leveis of BZ-like molecules was studied in rats. Posttraining intra-amygdala administration of the GABAA agonist, muscimol, caused amnésia while the administration of the Cl" channel blockers, picrotoxin or Ro 5-4864, or the BZ antagonist, flumazenil, increased the retention scores for the learning tasks studied. The enhancing effect of Ro 5- 4864, but not of picrotoxin, was reverted by PK 11195. The pre-training (i.p.) administration of flumazenil reverted the effect of post-training intra-amygdala administration of muscimol. The retention enhancing effect of intra-amygdala flumazenil was also obtained with flumazenil injections in hippocampus and mediai septum. These results were interpreted as evidence that memory consolidation is under GABAA/BZ receptor/Cl" channel down-regulation and that BZ-like molecules are released during the trainings. The interactions of GABAa synapses with NMDA, cholinergic-muscarinic or 6- noradrenergic synapses were examined by studying the effects of intra-amygdala, intra-hippocampal or intra-septal administrations of the antagonists of these receptors on retention of the inhibitory avoidance task. The results suggest that NMDA and cholinergic-muscarinic synapses are essential for memory consolidation and that they are downregulated by GABAA synapses. The GABAa synapses, at this time, are modulated by B-noradrenergic synapses.119 The immunorreactivity against BZ was differentially reduced in cerebral cortex, amygdala, hippocampus and septum of rats habituated to an inhibitory avoidance box or to an open field, or trained in inhibitory avoidance, two way active avoidance or acoustic habituation. In addition, there was a rapid up-regulation of the central BZ receptor in the hippocampus and septum of animais trained in inhibitory avoidance. These data suggests that BZ-like molecules are released in selected cerebral regions during some learning experiences. The degree of those variations correlates well with the degree of anxiety of the animais, estimated by the elevated plus maze test. The animais submitted to this test also presented a reduction in the BZ-like molecules in amygdala and became more "anxious" after intra-amygdala flumazenil administration. These data suggest that BZ-like molecules are released in amygdala, hippocampus and septum of rats submitted to "anxiogenic" situations. The release of these molecules may attenuate the animal state of anxiety and simultaneously limits the generation of memory for those experiences