Efeito de modulares positivos gabaérgicos sobre a liberação de dopamina no núcleo accubems induzida por cocaína

Abstract

Resumo: Mais de 20 milhões de pessoas usam cocaína anualmente em todo o mundo, sendo que muitos usuários se tornam dependentes desta droga de abuso. Atualmente não existe nenhum tratamento farmacológico para pacientes com transtorno de uso de cocaína (TUC) aprovado pelas principais agencias na administração de fármacos no mundo, incluindo a FDA (Food and Drug Administration) nos Estados Unidos e a ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária) no Brasil. A cocaína produz um aumento na concentração extracelular de dopamina em várias áreas do encéfalo, incluindo o núcleo accumbens (NAc). O NAc é uma área que codifica estados de recompensa, motivação, aprendizado, memória e reforço. A cocaína também produz um aumento na locomoção e nas vocalizações ultrassônicas apetitivas (USV 50-kHz) em ratos adultos. Por isto, tentar restabelecer o os níveis fisiológicos de dopamina no NAc em usuários de cocaína pode ser uma estratégia importante farmacoterapia eficaz no tratamento do TUC. No presente trabalho se demonstrou que o diazepam pode bloquear o efeito da administração i.p. de cocaína sobre o aumento da liberação de dopamina no NAc, avaliada por voltametria cíclica de varredura rápida em ratos machos anestesiados. A progesterona, mas não a alopregnanolona, atenuou o efeito da cocaína sobre a liberação de dopamina em ratos machos e fêmeas, sendo esse efeito significativamente maior o efeito em fêmeas. Tanto o diazepam como a progesterona também atenuaram os efeitos da cocaína sobre as USV 50-kHz e sobre a locomoção. Nossos resultados sugerem que moduladores positivos dos receptores GABAA tais como as benzodiazepinas e os neuroesteróides, são drogas em potencial para o tratamento do TUC.

Abstract: Anually, more than 20 million of people use cocaine worldwide, with many becoming dependent and being diagnosed with cocaine use disorders (CUD). Currently, there is no pharmacological treatment for patients with CUD approved by the main drug administration agencies in the world, including the FDA (Food and Drug Administration) in the United States, and ANVISA (National Health Surveillance Agency) in Brazil. Cocaine produces an increase in the extracellular concentration of dopamine in several areas of the brain, including the nucleus accumbens (NAc). The NAc is an area that encodes states of reward, motivation, learning, memory, and reinforcement. Cocaine also produces an increase in locomotion and appetitive ultrasonic vocalizations (USV 50-kHz) in adult rats. Therefore, trying to restore the physiological levels of dopamine in the NAc in cocaine users could be an effective pharmacotherapeutic strategy in the treatment of CUD. In the present work it was demonstrated that i.p. administration of diazepam blocks cocaine’s ability to increase dopamine release in the NAc, assessed by fast-scan cyclic voltammetry in anesthetized male rats. Progesterone, but not allopregnanolone, attenuated the effect of cocaine on dopamine release in male and female rats beeing significantly greater in females. Both diazepam and progesterone also attenuated the effects of cocaine on 50-kHz USV and locomotion. Our results suggest that positive modulators of GABA-A receptors, such as benzodiazepines and neurosteroids, are potential drugs for the treatment of CUD.