Mapas de vias bioquímicas como ferramentas de estudo da toxicologia celular

Abstract

Resumo: O estudo de mecanismos moleculares envolvidos na resposta celular à xenobióticos é um tema de central relevância no campo da toxicologia, tendo sido explorado tanto através de técnicas experimentais tradicionais, quanto com abordagens experimentais modernas de larga escala e tecnologias computacionais. Na presente tese, a toxicologia mecanística foi discutida focando-se no uso da bioinformática como ferramenta de estudo de mecanismos moleculares de estresse químico, buscando compreender como possíveis interações de vias moleculares ativadas por diferentes contaminantes podem exercer influências conjuntas para determinar o estado fisiológico de uma célula. Através do uso de informações toxicológicas já disponíveis na literatura, foram contruídos modelos gráficos de mecanismos de toxicidade utilizando-se um software de desenho diagramático que permite a vizualização, padronização e anotação de dados moleculares. Ao longo dos três capítulos são discutidos diferentes aspectos da toxicologia, incluindo uma discussão inicial sobre a modernização desta área, seguido de uma discussão sobre mecanismos de toxicidade em um contexo de toxicologia humana e, por fim, mecanismos de desregulação endócrina em um contexto de toxicologia ambiental. Deste modo, a presente tese busca contribuir com uma discussão sobre diferentes aspectos da toxicologia mecanística, destacando nisso a integração de vias moleculares como base da compreensão de mecanismos intermediadores de efeitos diretos/ indiretos da exposição química. Palavras-chave: Toxicologia mecanística, mapas de vias bioquímicas, mecanismos de toxicidade, toxicologia de sistemas.

Abstract: The study of molecular mechanisms involved in cellular response to xenobiotics has a central role in toxicology, having been explored through different approaches such as traditional experimental methodologies, modern highthroughput techniques and computational technologies. In this thesis, mechanistic toxicology has been discussed with a focus in the use of bioinformatics as a tool to study cellular and molecular mechanisms activated under stress conditions. It was explored how possible interactions between molecular pathways activated by different xenobiotics may present mutual influences, and how these events can determine the cellular physiology. Toxicity's graphic models were built using literature information and a software of diagramatic drawing, which allows the visualization, standardization and molecular data annotation. Along the three chapters, different aspects of toxicology were discussed, including modernization in toxicology field and also human and environmental toxicity characteristics. Finally, the present thesis aims to contribute with a discussion about different aspects of mechanistic toxicology, highlliting the potential of pathway integration as a basis to the understanding of complex mechanisms that intermediate direct and indirect effects of chemical exposure. Key-words: Mechanistic toxicology. Pathway maps. Toxicity mechanisms. Systems toxicology.