Efeito da cetamina em sintomas motores e não motores da doença de Parkinson no modelo animal de 6-OHDA

Abstract

Resumo: A Doença de Parkinson (DP) se caracteriza pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), levando a redução de dopamina em toda a via nigroestriatal. Esse é o principal mecanismo fisiopatológico envolvido com o desenvolvimento dos sintomas motores da doença. Entre esses sintomas, podemos destacar as alterações da fala, que aparecem precocemente. Os sintomas não motores, como a depressão (que pode ser desenvolvida precocemente) e o prejuízo de memória (que se agrava com o decorrer da doença) pioram substancialmente a qualidade de vida desses pacientes. Esses sintomas podem ser reproduzidos em modelos animais da DP. A cetamina é um antagonista de receptor N-metil D-aspartato (NMDA) do glutamato e apresenta atividade antidepressiva rápida e duradoura, quando administrada uma vez por semana. Além disso, antagonistas de NMDA parecem reverter prejuízos de memória procedural. Dessa forma, o objetivo do presente estudo foi avaliar a atividade da cetamina em sintomas da DP em modelo animal bilateral intranigral de 6- hidroxidopamina (6-OHDA). Através do teste de preferência por sacarose e natação forçada modificada, foi identificada atividade antidepressiva da cetamina nos ratos lesionados com 6-OHDA nas três doses testadas (5, 10 e 15mg/kg), bem como a reversão do prejuízo de memória social desses animais. A imunohistoquímica de Tirosina Hidroxilase (TH) não demonstrou reversão da perda da população de neurônios dopaminérgicos na SNpc. Além disso, a lesão com 6-OHDA provocou alterações vocais nos ratos, identificadas pelo teste de vocalização ultrassônica (USV). Em paralelo, alguns parâmetros motores referentes a marcha do animal se mostraram alterados no teste catwalk. As alterações vocais não foram revertidas pela cetamina. A redução de USVs não está relacionada com o comportamento tipo depressivo, ressaltando sua ligação com o distúrbio motor. Assim, concluiu-se que a cetamina apresenta atividade interessante na reversão rápida e duradoura da depressão e das alterações na marcha e do comprometimento de memória, indicando um perfil promissor para uso clínico na DP. Palavras- Chaves: Doença de Parkinson, Depressão, Memória, Vocalização Ultrassônica, Catwalk.

Abstract: Parkinson's disease (PD) is characterized by the progressive loss of dopaminergic neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc), leading to the reduction of dopamine throughout the nigrostriatal pathway. This is the main pathophysiological mechanism involved with the development of the motor symptoms of the disease. Among these symptoms, we can highlight the speech changes, which appear early. Non-motor symptoms, such as depression (which may be developed early) and memory impairment (which worsens with disease progress) substantially reduce life quality of these patients. These symptoms may be reproduced in animal models of PD. Ketamine is an N-methyl Daspartate (NMDA) antagonist of glutamate receptor and exhibits rapid and lasting antidepressant activity when administered once a week. In addition, NMDA antagonists appear to reverse procedural memory impairments. Thus, the objective of the present study was to evaluate the activity of ketamine in PD symptoms in a bilateral intranigral animal model of 6-hydroxydopamine (6- OHDA). Through the preference test for sucrose and modified forced swimming, antidepressant activity of ketamine in 6-OHDA-injured rats was identified in the three doses tested (5, 10 and 15mg / kg), similarly, ketamine caused a reversal of the social memory impairment of these animals . Immunohistochemistry of Tyrosine Hydroxylase (TH) did not demonstrate reversal of the population loss of dopaminergic neurons in the SNPC. In addition, 6-OHDA injury provoked vocal changes in the rats, identified by the ultrasonic vocalization test (USV). In parallel, some motor parameters related to the gait of the animal were altered in the catwalk test. The vocal changes were not reversed by ketamine. The reduction of USVs is not related to the depressive type behavior, emphasizing its connection with the motor disorder. Thus, it was concluded that ketamine presents interesting activity in the rapid and long-term reversion of depression and changes in gait and memory impairment, indicating a promising profile for clinical use in PD. Key Words: Parkinson's Disease, Depression, Memory, Ultrasonic Vocalization, Catwalk.