Oxidocompostos de vanádio (IV)/(V) contendo ligantes carboxilatos : síntese, caracterização, cálculo DFT e avaliação da atividade como miméticos das haloperoxidases

Abstract

Resumo: Complexos de vanádio têm sido empregados como modelos funcionais e estruturais do sítio ativo de haloperoxidases dependentes de vanádio. Visando tal aplicação o complexo de valência mista [VIVO(acac)(bpy)(µ-O)VVO(bpy)(ox)]·2H2O (I), foi sintetizado a partir da reação entre [VO(acac)2], ácido oxálico e 2,2’-bipiridina (2:1:2). O produto I foi caracterizado por difratometria de raios X de monocristal e de pó, análise elementar e por métodos espectroscópicos: IV, RPE e UV-vis. Dados preliminares de difração de raios X monocristal foram empregados para obter as coordenadas para os cálculos da teoria do funcional da densidade (DFT), usando ?B97X-D como funcional e def2TZVP como conjunto de base. A geometria otimizada confirmou que os centros de vanádio da unidade [(VO)2(µ-O)]3+ não são equivalentes, diferindo nos ligantes O,O-doadores. Os cálculos teóricos também indicaram que o elétron desemparelhado está localizado principalmente no vanádio(IV). Espectros de RPE registrados em solução com dmf, dmf/H2O, dmso, dmso/H2O a temperatura ambiente, apresentam 8 linhas características de espécies mononucleares de vanádio(IV) (51V com I = 7/2). A partir da simulação dos espectros foi calculado o raio rotacional global (3,81 Å em dmf e 3,71 Å em dmso), o qual quando comparado ao valor obtido por DFT (3,738 Å), sugere que a estrutura binuclear é mantida em solução. A capacidade de mimetização das bromoperoxidases foi avaliada a partir da reação de bromação do substrato modelo vermelho de fenol (HPhR) a azul de bromofenol (BrPhB), em pH 5,8 a 30 °C na presença de H2O2 e KBr. A catálise promovida por I seguiu uma cinética de primeira ordem (k = 703 mol-2 L2 s-1), no entanto, a velocidade da reação mostrou-se depedente do sistema de solvente utilizado. A reação conduzida em dmf/H2O foi mais rápida do que quando utilizado dmso/H2O. Os complexos [VO(bpy)(mal)]·H2O (II) e [VO(bpy)(cit)]·H2O (III) são descritos na literatura. Ambos foram avaliados em suas atividades como miméticos da bromoperoxidase e iodoperoxidase empregando HPhR e azul de timol (TB) como subtratos modelos. Para avaliar a reação de iodação foi desenvolvida uma metodologia de acompanhamento de reação, adaptada do protocolo aplicado a sistemas enzimáticos e que emprega o modelo de Michaelis-Menten. Os complexos II e III foram utilizados como pré-catalisadores da iodação da 8-hidroxiquinolina, com uma seletividade de 1 para 9 do produto diiodado, o fármaco iodoquinol, sobre o monoiodado. As respostas observadas nas reações catalíticas de bromação e iodação utilizando I, II e III como pré-catalisadores evidenciam o uso em potencial destes compostos para a halogenação de heteroarenos.

Abstract: Vanadium complexes have been extensively used as functional and structural models for the active sites of vanadium-dependent haloperoxidases. Focusing on said application, the mixed-valence complex [VIVO(acac)(bpy)(µ-O)VVO(bpy)(ox)]·2H2O (I) was synthesized from the reaction between [VO(acac)2], oxalic acid, and 2,2’ bipyridine (2:1:2). Product I was characterized by single-crystal and powder X-ray diffractometries, elemental analysis, and spectroscopic methods: FTIR, EPR, and UV vis. Preliminary single-crystal X-ray diffractometry data were used to obtain the cartesian coordinates for theoretical calculations by density functional theory (DFT) at the ?B97X-D/def2TZVP level. Optimized geometry calculations confirmed the non equivalence of both vanadium centers that make up the [(VO)2(µ-O)]3+ core, which differ in the O,O-donor ligands. DFT calculations also suggested that the unpaired electron is mainly localized on the vanadium(IV) atom. EPR spectra registered from solutions of I in dmf, dmf/H2O, dmso, dmso/H2O at room temperature presented 8 lines, characteristic of mononuclear vanadium(IV) species (51V with I = 7/2). The overall rotational radius (3.81 Å in dmf and 3.71 Å in dmso) was calculated from the simulated spectra, whose values, as compared to that obtained by DFT (3.738 Å), suggest that the overall binuclear structure is maintained in solution. The bromoperoxidase-mimetic activity of I was evaluated from the bromination reaction of the model substrate phenol red (HPhR) to bromophenol blue (BrPhB) at pH 5.8 at 30°C in the presence of H2O2 and KBr. The catalytic reaction promoted by I followed a first-order kinetics (k = 703 mol-2 L2 s-1); however, the reaction rate was found to be dependent on the solvent used. The reaction performed in dmf/H2O was faster than that in dmso/H2O. The vanadium complexes [VO(bpy)(mal)]·H2O (II) and [VO(bpy)(cit)]·H2O (III) have already been described. Both were evaluated in their bromoperoxidase- and iodoperoxidase mimetic activity using HPhR and thymol blue (TB) as model substrates. In order to evaluate the iodination reaction, a follow-up methodology was developed by adapting a protocol applied to enzymatic systems that employ the Michaelis-Menten model. Complexes II and III were used as pre-catalysts in the iodination of 8-hydroxyquinoline, with a 1 to 9 selectivity for the diiodinated product, the pharmaceutical drug iodoquinol, over the monoiodinated product. The results observed from the catalytic bromination and iodination reactions using I, II, and III as pre-catalysts evidence their potential use for the halogenation of heteroarenes.