Avaliação de biomarcadores laboratoriais e moleculares no Diabetes mellitus tipo 1

Abstract

Resumo : O Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é caracterizado por hiperglicemia resultante da produção insuficiente do hormônio insulina pelo pâncreas e está associado a elevada mortalidade. O DM1 é uma patologia complexa que está associada a processos autoimunes, fatores ambientais e genéticos. O DM1 afeta indivíduos em idade precoce (crianças e adolescentes), e requer o uso de insulina exógena como terapia por toda a vida. Algumas variantes em genes específicos que predispoem a doença, entre eles, CTLA4, HLA-DQA1, HLA-DQB1, IL18, IL2RA, INS, PTPN22, TYK2 e VDR. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nestes genes foram associados com DM1 em várias populações. O presente estudo do tipo caso-controle realizado em uma população brasileira, avaliou a associação dos polimorfismos rs231775 no gene CTLA4; rs2187668 no gene HLA-DQA1, rs7454108 no gene HLA-DQB1, rs1946518 no gene IL18, rs11594656 no gene IL2RA, rs689 no gene INS, rs2476601 no gene PTPN22, rs2304256 no gene TYK2 e rs2228570 no gene VDR com DM1. Estes SNPs foram genotipados em 151 pacientes com DM1 e 169 indivíduos saudáveis (grupo controle) utilizando a plataformaTaqMan® para a genotipagem. Os polimorfismos dos genes HLA-DQA1, HLA-DQB1, INS, PTPN22 foram associados ao DM1. Não foi observada a diferença de frequência genotípica e alélica para os polimorfismos nos genes testados CTLA4, IL18, IL2RA, TYK2 e VDR. As frequências dos alelos raros (95%IC) em indivíduos com DM1 e grupo controle foram respectivamente, para os polimorfismos dos genes avaliados foram CTLA4 rs231775 alelo G 39,4% (34-45%), 39,3% (34-45%), HLA-DQA1 rs2187668 alelo A 33,8% (28-39%), 11,2% (8-15%), HLA-DQB1 rs7454108 alelo C 33,1% (28-38)%, 10,1% (7-13%), IL18 rs1946518 alelo T 49% (43-55%), 47,9% (43-53%), IL2RA rs11594656 alelo A 25,8% (21-31), 23,4% (19-28%), INS rs689 alelo T 13,2% (9-17%), 30,8% (26-36%), PTPN22 rs2476601 alelo T 9,9% (7-13%), 3,6% (2-6%), TYK2 rs2304256 alelo A 24,2% (19-29), 23,4% (19-28%) e VDR rs2228570 alelo T 32,1% (27-37%), 36,7% (32-42%) sendo semelhantes às descritas para outras populações caucasóides, e diferente quando comparados à populações orientais e africanas. Polimorfismos nos genes CTLA4, IL18, IL2RA, TYK2 e VDR não parecem estar associados ao DM1 na população brasileira. Já os polimorfismos nos genes HLA-DQA1, HLA-DQB1, INS, PTPN22 estão associados ao DM1 no presente estudo. Palavras-chave: Polimorfismo; diabetes tipo 1; CTLA4; HLA-DQA1; HLA-DQB1; IL18; IL2RA; INS; PTPN22; TYK2; VDR.

Abstract : Type 1 diabetes (T1D) is characterized by hyperglycemia resulting from insufficient production of the hormone insulin by the pancreas and is associated with high mortality. T1D is a complex pathology that is associated with autoimmune processes, environmental and genetic factors. T1D affects individuals at an early age (children and adolescents), and requires the use of exogenous insulin as a lifelong therapy. Some variants in specific genes would predispose the disease, among them, CTLA4, HLA-DQA1, HLA-DQB1, IL18, IL2RA, INS, PTPN22, TYK2 and VDR. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) in these genes were associated with T1D in various populations. The present case-control study conducted in a Brazilian population evaluated the association of rs231775 polymorphisms in the CTLA4 gene; rs11594656 in the IL2RA gene, rs689 in the INS gene, rs2476601 in the PTPN22 gene, rs2304256 in the TYK2 gene, and rs2228570 in the VDR gene with T1D. These SNPs were genotyped in 151 patients with T1D and 169 healthy individuals (control group) using the TaqMan® platform for genotyping. The genes HLA-DQA1, HLA-DQB1, INS, PTPN22 were associated with T1D. The genotypic and allelic frequency difference was not observed for the polymorphisms in the tested CTLA4, IL18, IL2RA, TYK2 and VDR genes. The frequencies of rare alleles (95% CI) in individuals with T1D and control group respectively for the polymorphisms of the CTLA4 gene rs231775 allele G 39.4% (34-45%), 39.3% (34-45%), HLA-DQA1 rs2187668 allele A 33.8% (28-39%), 11.2% (8-15%), HLA-DQB1 rs7454108 allele C 33.1% (28-38)%, 10.1% (7-13%), IL18 rs1946518 49% (43-55%), 47.9% (43-53%), IL2RA rs11594656 allele A 25.8% (21-31), 23.4% (19- 28%), INS rs689 T allele 13.2% (9-17%), 30.8% (26-36%), PTPN22 rs2476601 T allele 9.9% (7-13%), 3.6% ( 2-6%), TYK2 rs2304256 allele A 24.2% (19-29), 23.4% (19-28%) and VDR rs2228570 T allele 32.1% (27-37%), 36.7% (32-42%) being similar to those described for other Caucasoid populations, and different when compared to Eastern and African populations. Polymorphisms in the CTLA4, IL18, IL2RA, TYK2 and VDR genes do not appear to be associated with T1D in the Brazilian population. However, the polymorphisms in the HLA-DQA1, HLA-DQB1, INS, PTPN22 genes are associated with T1D in the present study. Keywords: Polymorphism; type 1 diabetes; CTLA4; HLA-DQA1; HLA-DQB1; IL18; IL2RA; INS; PTPN22; TYK2; VDR.