Assinatura de genes de hipóxia e resposta tumoral pan-câncer : genes envolvidos em mecanismos de epóxia e sua relação na modulação de resposta imunológica em diversos tecidos tumorais

Abstract

Resumo: Microambientes tumorais hipóxicos, caracterizados como regiões com níveis reduzidos de oxigênio, são comuns em tumores sólidos. A hipóxia desempenha um papel importante na malignidade e progressão do câncer. Reforço da atividade de células imunossupressoras, bloqueio de funções de células efetoras, diminuição da produção de citocinas e inibição de respostas do sistema imune são alguns dos efeitos causados pela mudança de expressão gênica ocasionada pela hipóxia. Nessa condição, enquanto as taxas gerais de síntese de RNA e proteína diminuem, a expressão de genes específicos é induzida a nível transcricional para mediar respostas adaptativas que tem por objetivo manter a homeostase. Esse comportamento remodela o microambiente tumoral, podendo desencadear fenótipos agressivos. As adaptações microambientais causadas pela hipóxia também afetam a eficácia de terapias tradicionais. Usando dados imunogenômicos de Pan-câncer de estudos anteriores, propõe-se uma abordagem bioinformática para busca de genes de hipóxia relacionados ao sistema imunológico na visão geral do Pan-câncer. Os dados de RNA-seq da coorte Pan-câncer do The Cancer Genome Atlas (TCGA) foram analisados e as métricas de signal-to-noise ratio foram aplicadas. A análise identificou padrões de expressão para genes de hipóxia entre subtipos imunológicos. Os genes foram reduzidos a uma lista dos mais regulados para cima e para baixo. Os genes específicos dos subtipos forneceram as informações mais relevantes, enquanto PIK3CD, o único comum a todos os subtipos, corrobora as propriedades previamente descritas para os grupos imunes. Este estudo destaca a necessidade de descrever profundamente o papel da hipóxia como reguladora da resposta imune em tumores, fornecendo novas perspectivas sobre diagnóstico, prognóstico e alvos terapêuticos na terapia do câncer.

Abstract: Hypoxic tumor microenvironments, characterized by regions with reduced oxygen levels, are common in solid tumors. Hypoxia plays an important role in malignancy and cancer progression. Enhancement of immunosuppressive cell activity, blockage of effector cell functions, decrease in cytokine production and inhibition of immune system responses are some of the effects caused by the change in gene expression caused by hypoxia. Under this condition, while the general rates of RNA and protein synthesis decrease, the expression of specific genes is induced at the transcriptional level to mediate adaptive responses that aim to maintain homeostasis. This behavior reshapes the tumor microenvironment, which can trigger aggressive phenotypes. Microenvironmental adaptations caused by hypoxia also affect the efficacy of traditional therapies. Using Pan-cancer immunogenomics data from previous studies, we propose a bioinformatic approach to look for immune-related hypoxia genes in Pan-cancer overview. RNA-seq data from The Cancer Genome Atlas (TCGA) Pancancer cohort was analyzed, and signal-to-noise ratio metrics were applied. The analysis identified expression patterns for hypoxia genes among immunological subtypes. Genes were narrowed into a list of the most up- and down-regulated. Ace genes (subtype-specific) provided the most relevant information, while PIK3CD, the only wildcard (common for all subtypes), corroborates properties previously described for the immune groups. This study highlights the need to deeply describe the role of hypoxia as a regulator of the immune response in tumors, providing new perspectives on diagnosis, prognosis, and therapeutic targets in cancer therapy.