Síntese e avaliação das atividades antiprotozoária, antimicrobiana e antitumoral de compostos orgânicos de selênio

Abstract

Resumo: Compostos organosselenilados, e em particular as organosseleno aminas, apresentam uma série de atividades biológicas tais como miméticos das glutationa peroxidases, atuando como antioxidantes, além de antimicrobiana, anti-inflamatória, antitumoral entre outras. As principais metodologias de obtenção das selenoaminas são abertura de aziridinas por ânions selenolato, substituição nucleofílica em mesilatos, tosilatos e em haloalcanos nitrogenados, aminação redutiva empregando enzimas ?-Transaminases entre outra. Em geral estas metodologias necessitam de tempos de reação longos, etapas de inserção e remoção de grupos protetores, ou ainda, utilizam catálise mediada por metais de transição ou biocatalisadores, como é o caso das ?-transamines. Neste trabalho foi empregada uma metodologia mais fácil e rápida para a obtenção de selenoaminas via reação de aminação redutiva sob irradiação de micro-ondas. As arilselenoaminas foram obtidas em duas etapas, na primeira foram sintetizadas as selenocetonas (1-3) via reação de sal de aril diazônio com butilselenolato de lítio. Em seguida, a reações de aminação redutiva (AR) foram realizadas empregando NH4OAc, NaCNBH3, reagentes sólidos, e etanol como solvente utilizando aquecimento convencional ou de micro-ondas e as orto, meta e para-arilselenoaminas primárias (7-9) foram sintetizadas em 56-67% de rendimento isolado em 5 ou 10 min. Para síntese de selenoaminas secundárias, 10 e 11 isobutilamina e uma secbutilamina foram empregadas e os produtos foram isolados em 40-56% de rendimento isolado após 5 min sob irradiação de micro-ondas. As aminas terciárias 12 e 13 foram sintetizadas com baixa conversão (9 e 10%) e não foram isoladas. Além das arilselenoaminas primária e secundária, outras substâncias seleniladas, tais como disselenetos diacetais, hidroxisselenetos, éster, amida e oxima também foram sintetizados, neste caso empregando metodologias clássicas da literatura. Os compostos sintetizados foram avaliados quanto as suas atividades antiprotozoária, antimicrobiana e antitumoral. A classe de selenoaminas LQ16-18 e 20 e selenoamida LQ19 apresentaram boa atividade biológica frente aos três ensaios. Para todos os ensaios biológicos as selenoaminas secundárias LQ16 e 20 apresentaram os melhores resultados de IC50 e CC50, demonstrando uma tendência de atividade biológica frente aos alvos avaliados para aminas secundárias contendo selênio em posição para de substituição, tornando essa classe de compostos interessantes para aplicação biológica. O composto LQ20 apresentou o melhor resultado para o índice de seletividade, que é a razão entre o CC50 e IC50, para as células tumorais referentes ao câncer de cólon intestinal e próstata com valores de 5,2 e 2,5; respectivamente. Isto indica que este composto tem uma baixa toxicidade frente as células controle queratinócitas de pele humana (HACAT). Diante destes bons resultados, a LQ20 foi selecionada para estudos futuros mais aprofundados para identificar o mecanismo de ação deste composto nas células tumorais

Abstract: Organoselenylated compounds, particularly organoseleno amines, present many biological activities such as glutathione peroxidase mimetics, acting as antioxidants, and antimicrobial, anti-inflammatory, and anticancer activity, among others. The main methodologies for obtaining selenoamines are opening aziridines by selenolate anions, nucleophilic substitution in mesylates, tosylates, and nitrogenated haloalkanes, and reductive amination using ?-Transaminases enzymes, among others. In general, these methodologies require long reaction times, steps of insertion and removal of protective groups, or use catalysis mediated by transition metals or biocatalysts, such as ?-transaminases. This work used a quicker and more effortless methodology to obtain organoseleno amines via a reductive amination reaction under microwave irradiation. The arylselenoamines were obtained in two stages; in the first one, the selenoketones (1-3) were synthesized via a reaction of aryl diazonium salt with lithium butylselenolate. Then, reductive amination (RA) reactions were performed employing NH4OAc, NaCNBH3, solid reagents, and ethanol as the solvent used in conventional or microwave heating, and the primary ortho, meta, and organoseleno amines 7-9 were synthesized with 56-67% isolated yield in 5 or 10 min. For the synthesis of secondary selenoamines, 10 and 11 isobutylamine and a secbutylamine were employed, and the products were isolated in 40-56% isolated yields after 5 min under microwave irradiation. Tertiary amines 12 and 13 were synthesized with low conversion (9 and 10%) without isolation. In addition to the primary and secondary selenoamines, other selenylated substances such as diacetal diselenides, hydroxyselenides, ester, amide, and oxime have also been synthesized, in this case using classical literature methodologies. The synthesized compounds were evaluated for their antiprotozoal, antimicrobial, and antitumor activities. The seleno amines class LQ16-18 and 20 and selenamide LQ19 showed good biological activity for the three tests. For all biological assays, the secondary selenoamines LQ16 and 20 showed the best IC50 and CC50 results, demonstrating a biological tendency for secondary amines containing selenium in para position, making this class of compounds interesting for biological application. The LQ20 compound presented the best result for the selectivity index, which is the ratio between CC50 and IC50, for tumor cells related to colon and prostate cancer with values of 5.2 and 2.5; respectively, indicating that this compound has a low toxicity compared to control cells. Considering these promising results, LQ20 was selected for further studies to identify the mechanism of action of this compound in tumor cells