Identificação das proteínas ABC clinicamente relevantes na resistência a múltiplas drogas em câncer : uma revisão da literatura

Abstract

Resumo: O câncer é a segunda principal causa de morte no mundo e seu crescimento global permanece contínuo. Uma das principais causas de mortalidade por câncer é a resistência a múltiplas drogas (MDR). A MDR no câncer está associada à superexpressão de proteínas ABC, responsáveis pelo efluxo de quimioterápicos antineoplásicos, diminuindo a concentração intracelular das drogas e desencadeando o fenótipo de MDR. O genoma humano codifica 48 proteínas ABC, sendo a maioria delas transportadores de membrana. Apesar da relevância clínica dos três transportadores ABC: glicoproteína P, MRP1 e ABCG2, não há consenso sobre o número exato de proteínas ABC responsáveis pela MDR. Com base em referências públicas de diferentes bancos de dados, foi investigada a associação da superexpressão das 48 proteínas ABC com o fenótipo MDR em câncer. O objetivo deste estudo foi criar um painel contendo as principais proteínas ABC clinicamente relevantes para serem usadas em futuros estudos clínicos para entender melhor o papel das proteínas ABC na MDR no câncer. Esta revisão da literatura avaliou os artigos que descrevem a superexpressão de proteínas ABC relacionadas ao fenótipo MDR. Foram considerados elegíveis nesta pesquisa os estudos in vitro e clínicos publicados até 2022. No entanto, para ser inclusa neste painel como proteína ABC clinicamente relevante, a proteína ABC deveria atender aos três seguintes critérios: (1) pelo menos 2 estudos contendo um agente quimioterápico descrito como substrato ou associado a resistência; (2) pelo menos 2 estudos mostrando superexpressão em amostras de câncer - estudos clínicos e (3) pelo menos 2 estudos mostrando superexpressão em linhagens celulares de câncer - estudos in vitro. De acordo com os critérios estabelecidos foram identificadas 20 proteínas ABC relacionadas com MDR em câncer. Adicionalmente foi possível identificar os principais quimioterápicos antineoplásicos relacionados com a MDR em câncer e as neoplasias mais prevalentes associadas à superexpressão de proteínas ABC. Por fim, também foi avaliado um panorama das neoplasias que associam em seus protocolos de tratamento quimioterápicos antineoplásicos que são substratos da glicoproteína P, MRP1 e ABCG2, e que, portanto, estão envolvidos diretamente na MDR em câncer.

Abstract: Cancer is the second leading cause of death worldwide and, its global growth remains continuous. One of the major causes of cancer mortality is the multidrug resistance (MDR). MDR in cancer is associated with the overexpression of ABC proteins, responsible for the efflux of antineoplastic chemotherapeutic drugs, decreasing the intracellular concentration of drugs and triggering the MDR phenotype. The human genome encodes 48 ABC proteins, most of them ABC transporters. Despite the clinical relevance of the three ABC transporters: P-glycoprotein, MRP1 and ABCG2, there is no consensus about the exact number of the ABC proteins responsible for the MDR. Based on public data from different database, it was investigated the association of the overexpression of the 48 ABC proteins with the MDR phenotype in cancer. The goal of this study was to create a panel containing the main clinically relevant ABC proteins to be used in future clinical studies to better understand the role of ABC proteins in MDR in cancer. This review was based on articles describing the overexpression of ABC proteins related to MDR phenotype. In vitro and clinical studies published up to 2022 were eligible. However, to be included in this panel as a clinically relevant ABC protein, the protein should meet the three following criteria: (1) at least 2 studies containing a chemotherapeutic agent described as a substrate or associated with resistance; (2) at least 2 studies showing overexpression in cancer samples - clinical studies and (3) at least 2 studies showing overexpression in cancer cell lines - in vitro studies. In this study it was identified 20 ABC proteins related with MDR in cancer. According to these criteria, 20 ABC proteins related to MDR in cancer were identified. Additionally, it was possible to identify the main antineoplastic chemotherapy drugs related to MDR in cancer and the most prevalent neoplasms associated with the overexpression of ABC proteins. Finally, it was evaluated the different cancer types treated with antineoplastic chemotherapy that are substrates of P-glycoprotein, MRP1 and ABCG2, and which, therefore, are directly involved in MDR in cancer.