Utilidade da geminina como biomarcador para identificação de lesões de alto grau em biópsias de colo uterino NIC 2 ou 2/3

Abstract

Resumo: O câncer de colo do útero, apesar de potencialmente evitável, permanece como uma importante causa de morbimortalidade, principalmente em países em desenvolvimento. Diante disso é importante realizar rastreamento eficaz para diagnóstico e tratamento de lesões precursoras do câncer de colo do útero. Em casos de dúvida diagnóstica histopatológica, principalmente quando o resultado é neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 2, marcadores de oncogenicidade têm sido utilizados para confirmação diagnóstica. O único biomarcador validado é o p16, por indicar transformação relacionada ao HPV-HR, porém, como ele também pode marcar algumas células não displásicas, outros biomarcadores têm sido estudados, e um deles, o Ki67, um marcador de proliferação celular, já tem sido utilizado de forma complementar ao p16 para aumentar o desempenho diagnóstico. Para além disso, esse estudo avaliou a geminina como uma possível alternativa para identificar lesões com potencial de progressão quando o resultado histopatológico da biópsia do colo uterino for NIC 2 ou NIC 2/3. Foram selecionadas 229 pacientes que haviam sido submetidas a biópsia de lesões do colo do útero com diagnóstico NIC 2 ou NIC 2/3 e que posteriormente passaram por tratamento cirúrgico excisional. O grupo caso foi formado de 107 pacientes após concordância por dois patologista das biópsias NIC 2 ou NIC 2/3. O grupo controle foi formado por pacientes submetidas à histerectomia total por patologia benigna. A análise estatística identificou alta sensibilidade (0,84) e baixa especificidade (0,10) da geminina; e baixa sensibilidade (0,67) e alta especificidade (1,00) para o p16. Além disso, para aumentar a objetividade da análise, a coloração em camadas pela imunohistoquímica foi avaliada e comparada ao resultado histopatológico da cirurgia excisional, através desses dados, foram calculadas as sensibilidades e especificidades de cada marcador considerando a coloração dos marcadores em camadas. Os resultados dos três marcadores demonstraram taxas estatisticamente iguais, aumentando o desempenho individual quando utilizados em conjunto e praticamente iguais ao utilizar p16/Ki67 (0,783 e 0,946) ou p16/geminina (0,753 e 0,938). Assim, apresentamos um potencial biomarcador para auxiliar no diagnóstico e na decisão terapêutica, diminuindo o sobretratamento cirúrgico em pacientes com lesões potencialmente não progressivas apesar do resultado histopatológico NIC 2 ou NIC 2/3 e a chance de desfechos obstétricos ruins no caso de mulheres sem prole definida, independentemente de sua idade ao diagnóstico

Abstract: Cervical cancer, although potentially preventable, remains an important cause of morbidity and mortality, especially in developing countries. Therefore, it is important to perform effective screening for the diagnosis and treatment of cervical cancer precursor lesions. In cases of histopathological diagnostic uncertainty, especially when the result is cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2, oncogenicity markers have been used for diagnostic confirmation. The only validated biomarker is p16, as it indicates transformation related to HPV-HR. However, as it can also mark some non-dysplastic cells, other biomarkers have been studied, and one of them, Ki67, a marker of cell proliferation, has already been used as a complement to p16 to increase diagnostic performance. In addition, this study evaluated geminin as a possible alternative to identify lesions with potential for progression when the histopathological result of cervical biopsy is CIN 2 or CIN 2/3. Two hundred and twenty-nine patients who had undergone biopsy of cervical lesions diagnosed as CIN 2 or CIN 2/3 and who subsequently underwent excisional surgical treatment were selected. The case group consisted of 107 patients after agreement by two pathologists on CIN 2 or CIN 2/3 biopsies. The control group consisted of patients who underwent total hysterectomy due to benign pathology. Statistical analysis identified high sensitivity (0.84) and low specificity (0.10) for geminin; and low sensitivity (0.67) and high specificity (1.00) for p16. In addition, to increase the objectivity of the analysis, layered staining by immunohistochemistry was evaluated and compared to the histopathological result of excisional surgery. Using these data, the sensitivities and specificities of each marker were calculated considering the staining of the layered markers. The results of the three markers demonstrated statistically equal rates, increasing individual performance when used together and practically equal when using p16/Ki67 (0.783 and 0.946) or p16/geminin (0.753 and 0.938). Thus, we present a potential biomarker to aid in diagnosis and therapeutic decision-making, reducing surgical overtreatment in patients with potentially non-progressive lesions despite the histopathological result of CIN 2 or CIN 2/3 and the chance of poor obstetric outcomes in the case of women with no defined offspring, regardless of their age at diagnosis