Revisão sistemática da eficácia e segurança de tratamentos farmacológicos da hemoglobinúria paroxística noturna e análise crítica da qualidade metodológica dos guias de prática clínica

Abstract

Resumo: A hemoglobinúria paroxística noturna (HPN) é uma doença crônica rara caracterizada por hemólise, trombose e insuficiência da medula óssea. Mutações somáticas do gene PIG-A gerando bloqueio da síntese de glicosilfosfaditilinositol (GPI), resultando na redução ou na completa ausência de algumas proteínas reguladoras do sistema complemento, levando à hemólise crônica mediada pelo complemento. O processo decisório de incorporação de tecnologias no sistema de saúde brasileiro é realizado de maneira multiprofissional e leva em consideração profissionais, instituições de saúde, financiadores, pacientes, entre outros fatores fundamentais para tomada de decisão. Além de segura e eficaz, recomenda-se que a tecnologia apresente vantagens sob as outras disponíveis. Assim, considerando a complexidade do manejo da HPN e o processo de avaliação de tecnologias em saúde, este trabalho busca avaliar a eficácia, segurança e efetividade dos tratamentos farmacológicos de HPN, assim como identificar as limitações metodológicas dos Guias de Prática Clínica (GPC) e sua aplicabilidade. Esta tese foi dividida em dois capítulos. Inicialmente, foi realizada uma revisão sistemática da literatura para avaliar a eficácia, segurança e efetividade dos medicamentos disponíveis para a HPN, nas bases PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase e LILACS. Como resultado, foram incluídos 1 estudo observacional e 4 ECR, identificados como Estudo 301, 302, TRIUMPH e PEGASUS. Os inibidores C5 Eculizumabe e Ravulizumabe e o inibidor C3 Pegcetacoplan são os tratamentos disponíveis para tratar HPN. Para todos os desfechos de eficácia e segurança, Ravulizumabe e Pegcetacoplan alcançaram não inferioridade (Pinf <0.05) em comparação ao primeiro tratamento Eculizumabe, aprovado desde 2007. Foi observado que os 3 medicamentos são seguros e reduzem necessidades de transfusão, estabilizando hemoglobina e a enzima lactato desidrogenase. Concluiu-se que terapia com imunobiológicos que atuam a nível de inibição do sistema complemento podem, consideravelmente, melhorar o perfil clínico de pacientes com HPN; estudos adicionais são necessários para avaliar populações maiores e por um longo prazo, assim como para comparar diretamente os inibidores de C5 e C3. Embora os GPC possam contribuir para atingir melhores resultados no tratamento, para fortalecer os sistemas de saúde e colaborar para a tomada de decisões, nem sempre os documentos são suficientemente robustos, assim, no capítulo 2 foi realizada uma busca sistemática de GPC, recomendações e consensos de autores especializados, que abordassem o tratamento farmacológico da HPN, publicados em português, inglês ou espanhol nas bases de dados PubMed/MEDLINE, Embase, COCHRANE e TRIP. Quatro revisores independentes avaliaram a qualidade metodológica dos documentos com as ferramentas "Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II" (AGREE II) e "Recommendation Excellence" (AGREE-REX), em seguida, suas características, bem como quaisquer diferenças nas recomendações, foram resumidas e comparadas. Foram incluídos 12 GPC, publicados entre 2011 e 2022, sendo 4 (33,33%) na Espanha, 2 (16,67%) no Brasil e 1 (8,33%) no México, Israel, Canadá, Turquia, Escócia e no Reino Unido. Os GPC do Reino Unido e do Brasil receberam as maiores pontuações. No geral, as maiores pontuações ocorreram nos domínios de "Escopo e Propósito" (62,50% - 100%) e "Clareza de Apresentação" (84,72% - 100%), pois abordaram aspectos fundamentais, como objetivo, questões específicas de saúde e população-alvo. Todos apresentaram deficiências nos domínios "Independência Editorial" (0% - 31,25%) do AGREE II e "Valores e Preferências" (10,42%–57,29%) do AGREE REX, demonstrando a necessidade de uma revisão cuidadosa e melhoria de versões futuras. Foi identificada disparidade na qualidade metodológica dos GPC disponíveis, sendo as principais deficiências relacionadas a conflitos de interesse, inexistência de colaboradores multidisciplinares e falta de envolvimento de usuários no desenvolvimento dos documentos, os documentos também não consideram barreiras para aplicabilidade, além de nenhuma diretriz incluir o medicamento Pegcetacoplan. Conclui-se que os achados podem auxiliar o manejo da HPN e destaca-se que este trabalho sintetiza, pela primeira vez, as principais recomendações de experts, ao tempo em que auxilia na tomada de decisões e promove a prática baseada nas melhores evidências disponíveis

Abstract: Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) is a rare chronic disease characterized by hemolysis, thrombosis, and bone marrow failure. Somatic mutations of the PIG-A gene lead to blockage of glycosylphosphatidylinositol (GPI) synthesis, resulting in the reduction or absence of complement regulatory proteins, causing chronic complement-mediated hemolysis. The decision-making process for incorporating technologies into the Brazilian health system is multidisciplinary and considers professionals, health institutions, funders, and patients, among other fundamental factors for decisionmaking. In addition to being safe and effective, the technology should present advantages compared to others available. Thus, considering the complexity of PNH management and the evaluation process of health technologies, this study seeks to evaluate the efficacy, safety, and effectiveness of pharmacological treatments for PNH, as well as to identify the methodological limitations of Clinical Practice Guidelines (CGPs) and their applicability. This thesis was divided into two chapters. Initially, a systematic review of the literature was carried out to evaluate the efficacy, safety, and effectiveness of available drugs for PNH, in the PubMed/MEDLINE, Scopus, Embase and LILACS databases. As a result, 1 observational study and 4 RCTs were included, identified as Study 301, Study 302, TRIUMPH, and PEGASUS. The C5 inhibitors Eculizumab and Ravulizumab and the C3 inhibitor Pegcetacoplan are the available treatments to treat PNH. For all efficacy and safety outcomes, Ravulizumab and Pegcetacoplan achieved non-inferiority (Pinf < 0.05) compared to the first treatment Eculizumab, approved in 2007. These 3 drugs were safe and able to reduce transfusion requirements, and stabilize hemoglobin and lactate dehydrogenase (LDH) levels. It is concluded that immunobiological therapy that inhibits the complement system can improve the clinical profile of patients with PNH. Additional studies were needed to evaluate larger populations for a longer period, and to compare C5 and C3 inhibitors. Although GPCs can contribute to achieving better outcomes, strengthening health systems, and contributing to evidence-based decision-making, the documents are not always sufficiently robust. Therefore, in Chapter 2 we carried out a systematic search to identify GPCs, recommendations, and consensuses from specialized authors, which addressed the pharmacological treatment of PNH, published in Portuguese, English, or Spanish in the PubMed/MEDLINE, Embase, COCHRANE and TRIP databases. Four independent reviewers assessed the methodological quality of the documents using the tools "Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation II" (AGREE II) and "Recommendation Excellence" (AGREE-REX), then, the reviewers summarized and compared their characteristics, as well as any differences in recommendations. Twelve GPCs were included in this study, they were published between 2011 and 2022, 4 (33.33%) in Spain, 2 (16.67%) in Brazil, and 1 (8.33%) in Mexico, Israel, Canada, Turkey, Scotland, and the United Kingdom. The CPGs from the United Kingdom and Brazil received the highest scores. Overall, the CPGs have high scores in the domains "Scope and Purpose" (62,50% - 100%) and "Clarity of Presentation" (84,72% - 100%), because they addressed fundamental aspects, such as objective, specific health issues and target population. All of them presented deficiencies in the domains "Editorial Independence" (0% - 31.25%) of AGREE II and "Values and Preferences" (10.42% - 57.29%) of AGREE REX, demonstrating the need for careful review and improvement of future versions. We Identify disparity in the methodological quality of the CPGs, with the main deficiencies related to conflicts of interest, lack of multidisciplinary collaborators, and lack of users participating in the development of the documents, they also not considered barriers to applicability, and none of the guidelines included the drug Pegcetacoplan. In conclusion, the findings can help to manage PNH, and this work summarizes, for the first time, the main recommendations of experts, while assisting in decision-making and promoting practice based on the best available evidence