Síntese de novas bis-amidas lipofílicas peptideomiméticas e estudo de atividade biológica

Abstract

Resumo: Reações multicomponentes (RMC) são metodologias capazes de gerar estruturas moleculares complexas em uma única etapa reacional, com elevada economia atômica e eficiência, tornando-as alternativas sustentáveis para diversas áreas como química medicinal e agroquímica. A reação tetracomponente de Ugi (U-4CR), descrita por Ivar Ugi em 1959, é uma alternativa atrativa para exploração do espaço químico peptideomimético, pois tem como produtos peptóides (a-acilaminocarboxamidas ou bis-amidas), utilizando como reagentes aminas, aldeídos, ácidos carboxílicos e isocianetos. O primeiro capítulo deste trabalho descreve a exploração da reação multicomponente de Ugi para a síntese de bis-amidas peptideomiméticas lipofílicas, a partir do emprego de isocianetos alquílicos de cadeia longa e o uso do herbicida comercial ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D) como componente ácido carboxílico. Foram sintetizadas de forma quantitativa 5 formamidas (1 aromática e 4 graxas, com cadeias C8:0, C16:0, C18:0 e C18:1) a partir das quais 5 isocianetos foram sintetizados em rendimentos de 72 a 91%. Estes isocianetos gerados e o isocianocicloexano, obtido comercialmente, foram aplicados na U-4CR utilizando diferentes aminas e aldeídos. Foram obtidos 17 compostos inéditos, em rendimentos de 17 a 99%, dos quais 2 são os primeiros obtidos pela U-4CR utilizando o 5-hidroximetilfurfural (HMF) desprotegido. Estudos da cinética de hidrólise em meio ácido foram conduzidos por espectroscopia de UV-Vis e de RMN de 1H, demonstrando que a taxa de reação de hidrólise das bis-amidas testadas é mais rápida do que a hidrólise do 2,4-D. Além disso, a atividade herbicida de 5 bis-amidas selecionadas foi avaliada contra duas importantes espécies de plantas daninhas abundantes no Brasil e no mundo, a Bidens pilosa e a Raphanus Raphanistrum. Em avaliação ao longo de 30 dias, o composto 29b, derivado do 1-isocianohexadecano 28a, apresentou atividade herbicida contra ambas as espécies, causando sintomas semelhantes aos atribuídos à aplicação do 2,4-D. O estudo prosseguirá com a comparação da atividade herbicida com formulações comerciais. No segundo capítulo, são descritas as atividades de pesquisa conduzidas durante 1 ano na Universidade de Wisconsin- Madison, nos EUA. O projeto inicialmente proposto contemplava a junção da química das reações multicomponentes, a U-4CR e a tricomponente de Passerini (P-3CR), com o estudo da reatividade dos ilídeos de aziridina, para obtenção de azetidinas e desidropiperidinas altamente funcionalizadas. O aldeído homoalênico necessário à reação mostrou-se de difícil obtenção, de forma que o projeto se tornou inviável experimentalmente. Consequentemente, as atividades experimentais focaram na reatividade dos ilídeos de aziridina, na formação divergente dos Nheterociclos azetidinas e desidropiperidinas. Reações sequenciais de transferência de nitreno e de carbeno de alenos resultaram em diferentes seletividades, a depender da natureza do precursor de carbeno, e do catalisador, demonstrando controle catalítico desta reatividade. A investigação experimental dos mecanismos divergentes foi auxiliada por estudos computacionais, contribuindo na compreensão dos intermediários de reação e como os substratos influenciam esta química. As azetidinas e desidropiperidinas obtidas foram submetidas a reações de pós-funcionalização, que demonstram a robustez dos produtos obtidos e a possibilidade de funcionalizações tardias destes produtos e sua aplicação

Abstract: Multicomponent reactions (MCRs) are methodologies capable of generating complex molecular structures in a single reaction step, with high atomic economy and efficiency, making them sustainable alternatives for various fields such as medicinal chemistry and agrochemicals. The Ugi tetracomponent reaction (U-4CR), described by Ivar Ugi in 1959, is an attractive alternative for exploring peptide-mimetic chemical space, as it yields peptoids (a- acylaminocarboxamides or bis-amides) using amines, aldehydes, carboxylic acids, and isocyanides as reagents. The first chapter of this work describes the exploration of the Ugi multicomponent reaction for the synthesis of lipophilic peptide-mimetic bis-amides, using longchain alkyl isocyanides and the commercially used herbicide 2,4-dichlorophenoxyacetic acid (2,4-D) as the carboxylic acid component. Five formamides (1 aromatic and 4 fatty, with C8:0, C16:0, C18:0, and C18:1 chains) were quantitatively synthesized, from which 5 isocyanides were generated with yields ranging from 72% to 91%. These generated isocyanides and commercially obtained isocyanocyclohexane were applied in the U-4CR using different amines and aldehydes. Seventeen novel compounds were obtained, with yields from 17% to 99%, two of which are the first obtained by U-4CR using unprotected 5-hydroxymethylfurfural (HMF). Kinetic studies of acid hydrolysis were conducted using UV-Vis spectroscopy and 1H NMR, demonstrating that the hydrolysis rate of the tested bis-amides is faster than that of 2,4-D. Additionally, the herbicidal activity of five selected bis-amides was evaluated against two important weed species prevalent in Brazil and worldwide, Bidens pilosa and Raphanus raphanistrum. Over a 30-day evaluation, compound 29b, derived from hexadecyl isocyanide 28a, showed herbicidal activity against both species, causing symptoms similar to those attributed to the application of 2,4-D. The study will continue with a comparison of herbicidal activity with commercial formulations. The second chapter describes research activities conducted over one year at the University of Wisconsin-Madison, USA. The initially proposed project aimed to combine the chemistry of multicomponent reactions, namely the U-4CR and the Passerini tricomponent reaction (P-3CR), with the study of the reactivity of aziridine ylides to obtain highly functionalized azetidines and dehydropiperidines. The homoallenic aldehyde required for the reaction proved difficult to obtain, making the project experimentally unfeasible. Consequently, experimental activities focused on the reactivity of aziridine ylides in the divergent formation of N-heterocycles, azetidines, and dehydropiperidines. Sequential reactions involving nitrene and carbene transfer from allenes resulted in different selectivities, depending on the nature of the carbene precursor and the catalyst, demonstrating catalytic control over this reactivity. The experimental investigation of divergent mechanisms was aided by computational studies, contributing to the understanding of reaction intermediates and how substrates influence this chemistry. The obtained azetidines and dehydropiperidines underwent post-functionalization reactions, demonstrating the robustness of the obtained products and the potential for late-stage functionalization and further application