Investigação da associação do gene HSD11B1 com o metabolismo lipídico e marcadores de adiposidade em mulheres com obesidade da região de Curitiba

Abstract

Resumo: As mulheres apresentam particularidades na distribuição de gordura, devido aos hormônios esteroidais, como o estrogênio, que favorecem a manutenção da homeostase do tecido adiposo. O tecido adiposo branco tem papel fundamental na manutenção da homeostase energética do corpo. A manutenção de um tecido adiposo subcutâneo sem alterações metabólicas é fundamental para o equilíbrio de triglicerídeos, a principal forma lipídica de armazenamento de energia. A enzima 11[Beta]-HSD1 é responsável pela regeneração do cortisol no tecido adiposo, e alguns dos polimorfismos do seu gene HSD11B1 foram associados a alterações do metabolismo dos carboidratos e com efeitos diretos em vias do metabolismo lipídico. Com essas evidências, o objetivo principal do presente trabalho foi investigar a associação do perfil lipídico com dados de adiposidade central (índice de massa corporal - IMC e circunferência de cintura) e com polimorfismos do gene HSD11B1 em um grupo de mulheres obesas normoglicêmicas e pré-menopausa, para melhor entendimento do papel das variantes do gene HSD11B1 no metabolismo lipídico. Na primeira parte da dissertação consta o artigo de revisão que abrange as questões de expressão e atividad e da enzima 11[Beta]-HSD1 nos diferentes depósitos de gordura (tecido adiposo subcutâneo e visceral), frente a possíveis interferentes no metabolismo do cortisol, como alteração hormonal feminina e polimorfismos genéticos do gene HSD11B1. As complicações resultantes da modificação do metabolismo lipídico em mulheres contribuem significativamente para o aumento dos fatores de risco de doenças cardiovasculares. Este aumento é especialmente observado devido ao incremento na incidência de obesidade e às mudanças na fisiologia do tecido adiposo feminino, influenciadas por variações hormonais. Nesta revisão, foram compilados estudos que exploram a relação entre a atividade e a expressão da enzima 11[Beta]-HSD1 em diferentes depósitos de gordura, juntamente com parâmetros metabólicos e outros fatores relevantes para o metabolismo d o cortisol. Foi verificado que alterações na expressão do gene HSD11B1 e na atividade da enzima 11[Beta]-HSD1 nos depósitos de gordura corporal são específicas para cada tipo de tecido adiposo. A maior adiposidade central está associada a um aumento na expressão do gene HSD11B1 no tecido adiposo subcutâneo. Por outro lado, o avanço da obesidade e complicações metabólicas como resistência à insulina e alterações hormonais estão correlacionados positivamente com a atividade e a expressão de 11[Beta]-HSD1 no tecido adiposo visceral. A desregulação das funções de lipólise, lipogênese e gliceroneogênese durante o jejum compromete a função de tamponamento lipídico do tecido adiposo, favorecendo o acúmulo ectópico de gordura visceral, que por sua vez promove alterações no metabolismo lipídico, incluindo o aumento de triglicerídeos (TG) e de VLDL-c hepático circulantes. Os polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) rs846910 e rs12086634 no gene HSD11B1 estão associados a alterações lipídicas, embora sem impacto específico nos componentes do perfil lipídico. Na segunda parte do trabalho foi realizado a genotipagem dos polimorfismos rs846910 e rs12086634 por PCR quantitativa (qPCR) para o estudo de associação com dados do perfil lipídico e medidas antropométricas (IMC e circunferência de cintura) de uma amostra de mulheres obesas (N=117) sem alterações metabólicas diagnosticadas. Para esta amostra de mulheres obesas, não foram notadas grandes alterações do perfil lipídico, no entanto, na análise da distribuição dos valores de TG, esse apresentou associação com o genótipo GG do rs846910. No modelo de regressão logística univariada, o genótipo GG apresentou associação para valores acima da mediana de TG (OR=4.20, p=0.013) e VLDL-c (OR=3.00, p=0.05), com os ajustes dos valores de adiposidade, o genótipo GG rs846910 permaneceu com a associação para valores acima da mediana de TG e de VLDL-c (OR=5.01, p=0,013 e OR=3.45, p=0.044, respectivamente). Considerando que não é claro o papel dos polimorfismos do gene HSD11B1 com marcadores específicos do perfil lipídico, sugerimos que é possível um controle transcricional diferenciado entre os genótipos do SNP rs846910, sendo o genótipo GG associado a valores de TG acima da mediana em mulheres obesas normoglicêmicas e que a via da gliceroneogênese pode estar envolvida em um processo de interação gene-ambiente, resultando na variância dos níveis de TG refletida na análise dos quartis e participando no controle dos níveis de TG, juntamente com o processo de regeneração do cortisol durante o período de jejum

Abstract: White adipose tissue is fundamental in maintaining the body's energy homeostasis. Maintaining subcutaneous adipose tissue without metabolic alterations is essential for balancing triglycerides, the main lipid form of energy storage. Women have particularities in fat distribution specific, due to steroid hormones such as estrogen that favor the maintenance of adipose tissue homeostasis. The 11[Beta]-HSD1 enzyme is responsible for the regeneration of cortisol in adipose tissue, and some of the polymorphisms in its HSD11B1 gene are associated with alterations in carbohydrate metabolism and direct effects on lipid metabolism pathways. With this evidence, the main objective of the present study was to investigate the association of the lipid profile with central adiposity data (BMI and waist circumference) and with polymorphisms in the HSD11B1 gene in a group of obese women normoglycemic and premenopausal obese women, to understand the role of the HSD11B1 gene better. The first part of the dissertation contains a review article that covers the expression and activity of the 11[Beta]-HSD1 enzyme in different fat deposits (subcutaneous and visceral adipose tissue) in light of possible interferences in cortisol metabolism, such as female hormonal changes and genetic polymorphisms of the HSD11B1 gene. Complications resulting from changes in lipid metabolism in women contribute significantly to the increase in risk factors for cardiovascular diseases. This increase is especially observed due to the incidence of obesity and changes in the physiology of female adipose tissue, influenced by hormonal variations. In this review, studies exploring the relationship between 11[Beta]-HSD1 enzyme activity and expression in different fat depots, together with metabolic parameters and other factors relevant to GC metabolism, were compiled. Changes in HSD11B1 gene expression and 11[Beta]-HSD1 enzyme activity in body fat depots are specific to each type of adipose tissue. Greater central adiposity is associated with a raise in HSD11B1 gene expression in subcutaneous adipose tissue. On the other hand, advancing obesity and metabolic complications such as insulin resistance and hormonal changes are positively correlated with 11[Beta]-HSD1 activity and expression in visceral adipose tissue. Dysregulation of lipolysis, lipogenesis, and glyceroneogenesis functions during fasting compromises the lipid buffering function of adipose tissue, favoring the ectopic accumulation of visceral fat, which in turn promotes changes in lipid metabolism, including increased circulating triglycerides and hepatic VLDL-c. SNPs rs846910 and rs12086634 in the HSD11B1 gene are associated with lipid alterations, although without specific impact on lipid profile components. In the second part of the study, real-time genotyping of the rs846910 and rs12086634 polymorphisms was performed to study their association with lipid profile data and anthropometric measurements (BMI and waist circumference) of a sample of obese women (N=117) without diagnosed metabolic alterations. For this sample of obese women, no alterations in the lipid profile were observed; however, in the analysis of the distribution of TG values, this showed an association with the GG genotype of rs846910. In the univariate logistic regression model, the GG genotype showed an association with values above the median of TG (OR=4.20, p=0.013) and VLDL-c (OR=3, p=0.05), with adjustments for adiposity values, the GG rs846910 genotype remained associated with values above the median of TG and VLDL-c (OR=5.01, p=0.013 and OR=3.45, p=0.044, respectively). Considering that the role of HSD11B1 gene polymorphisms with specific lipid profile markers is unclear, we suggest that differentiated transcriptional control between the genotypes of the rs846910 SNP is possible, with the GG genotype being associated with TG values above the median in normoglycemic obese women and that the glyceroneogenesis pathway may be involved in a gene-environment interaction process, resulting in the variance of TG levels reflected in the quartile analysis and participating in the control of TG levels, together with the process of cortisol regeneration during the fasting period