Desenvolvimento de método indicativo de estabilidade do haloperidol por AQbD e uma nova abordagem para farmacocinética populacional do ciprofloxacino

Abstract

Resumo: Introdução: A modelagem de dados vem beneficiando diversas áreas, especialmente a da química analítica e farmacologia. Este trabalho foi dividido em dois capítulos com intuito de preencher lacunas de modelagem de dados nessas duas grandes áreas. O primeiro capítulo focou em desenvolver um método analítico indicativo de estabilidade para a solução oral de haloperidol por meio da abordagem de Qualidade Analítica Baseada no Projeto (AQbD). Enquanto no segundo capítulo foi realizado conduzido modelagem de farmacocinética populacional do ciprofloxacino oral em adultos por meio de uma nova abordagem. Metodologia: O primeiro capítulo investigou o perfil de degradação do haloperidol submetendo a solução oral em condições de degradação forçada, como por exemplo ácido, alcalina, térmica, oxidativa e fotolítica. A partir deste perfil de degradação, desenvolveu-se um método analítico indicativo de estabilidade aplicando a abordagem AQbD, consistindo na identificação do atributos e parâmetros críticos do método, seleção e otimização destes parâmetros, modelagem de dados, definição da região operacional e definição das estratégias de controle do método. O segundo capítulo envolveu a condução de uma revisão de escopo nas bases do PubMed e Scopus de acordo com os guias da Cochrane e JBI e reportados de acordo com PRISMA-ScR para parâmetros farmacocinéticos do ciprofloxacino oral em adultos. Estes dados foram empregados na simulação e individualização de pacientes, sendo posteriormente utilizados para criar modelos de farmacocinética populacional em função de suas covariáveis por meio do software Monolix. Resultados: Foi possível detectar dois produtos de degradação do haloperidol solução oral, um referente o haloperidol e outro ao metilparabeno. No desenvolvimento analítico, avaliou-se as principais variáveis do método por cromatografia líquida de alta eficiência, para definir as condições normais de operação. Sendo a melhor combinação resultante do uso de uma coluna Waters Symmetry C18 (3,9 mm x 150 mm, 5?m) e uma fase móvel composta por tampão formiato pH 3,8 100 mM e acetonitrila, com programação em gradiente. Como parâmetros de operação definiu-se a detecção a 246 nm, injeção de 20 µL, fluxo de 1,3 mL.min-1, temperatura a 15 ºC e pH a 3,8. No segundo capítulo, a busca sistemática resultou em 46 estudos de farmacocinética tradicional. A farmacocinética do ciprofloxacino oral foi afetada por diversas covariáveis, incluindo interações medicamentosas, interações com alimentos, faixa etária dos pacientes e comprometimento renal. Ao individualizar e utilizar estes dados, foi possível gerar quatro modelos de farmacocinética populacional que levavam em conta diversas covariáveis. O modelo que melhor se ajustou produziu acurácias de 96,68%, 100,11%, e 96,74% para os parâmetros Ka, Cl e Vd, respectivamente. Conclusão: O método desenvolvido demonstrou-se robusto para monitoramento da estabilidade do haloperidol solução oral. Enquanto o estudo de farmacocinética populacional do ciprofloxacino representou o protótipo de uma nova abordagem de modelagem de pacientes virtuais obtidos a partir de estudos de farmacocinética. Este trabalho ilustra a importância dessas abordagens para assegurar a segurança e eficácia dos medicamento e otimizar as estratégias de ajuste de dose na terapêutica.

Abstract: Introduction: Data modeling has been benefiting various areas, especially analytical chemistry and pharmacology. This work was divided into two chapters with the aim of addressing data modeling gaps in these two significant areas. The first chapter focused on developing an indicative stability analytical method for the oral solution of haloperidol using the Analytical Quality by Design (AQbD) approach. Meanwhile, the second chapter conducted population pharmacokinetic modeling of oral ciprofloxacin in adults through a novel approach. Methodology: The first chapter investigated the degradation profile of haloperidol by subjecting the oral solution to forced degradation conditions, such as acid, alkaline, thermal, oxidative, and photolytic conditions. Based on this degradation profile, an analytical method indicative of stability was developed using the AQbD approach, involving the identification of critical attributes and parameters of the method, selection and optimization of these parameters, data modeling, definition of the operational region, and establishment of method control strategies. The second chapter involved a scope review of PubMed and Scopus databases according to Cochrane and JBI guidelines, reported in accordance with PRISMA-ScR for ciprofloxacin pharmacokinetic parameters in adults. These data were used in patient simulation and individualization, and subsequently employed to create population pharmacokinetic models based on covariates using Monolix software. Results: Two degradation products of haloperidol oral solution were detected, one related to haloperidol and the other to methylparaben. In the analytical development, the main variables of the method were evaluated by highperformance liquid chromatography to define normal operating conditions. The best combination resulted from using a Waters Symmetry C18 column (3.9 mm x 150 mm, 5?m) and a mobile phase composed of formate buffer pH 3.8 100 mM and acetonitrile, with gradient programming. Operation parameters were set at detection at 246 nm, injection of 20 µL, flow rate of 1.3 mL.min-1, temperature at 15 ºC, and pH at 3.8. In the second chapter, the systematic search resulted in 46 traditional pharmacokinetic studies. Oral ciprofloxacin pharmacokinetics were affected by various covariates, including drug interactions, food interactions, patient age, and renal impairment. By individualizing and using these data, four population pharmacokinetic models accounting for various covariates were generated. The best-fitting model produced accuracies of 96.68%, 100.11%, and 96.74% for the parameters Ka, Cl, and Vd, respectively. Conclusion: The developed method proved robust for monitoring the stability of haloperidol oral solution. Meanwhile, the population pharmacokinetic study of ciprofloxacin represented a prototype of a new approach to modeling virtual patients obtained from pharmacokinetic studies. This work illustrates the importance of these approaches in ensuring the safety and efficacy of medications and optimizing dose adjustment strategies in therapeutics.