Síntese de híbridos moleculares DHPM-ácido hidroxâmico com potencial atividade antitumoral

Abstract

Resumo: A hibridação molecular é uma considerada uma ferramenta relevante na busca de novos fármacos a partir de farmacóforos já reconhecidos. Farmacóforos são parte de uma estrutura química responsável pela ação farmacológica de um medicamento ou uma droga em potencial e dois exemplos são o ácido soberoilanilida hidroxâmico (SAHA, também conhecido como Vorinostat), e as DHPM’s (dihidropirimidinonas), obtidas a partir da reação multicomponente de Biginelli. Diante de todas as potencialidades de ambos os compostos, este trabalho teve como objetivo a síntese de híbridos moleculares DHPM-SAHA, a partir da reação multicomponente de Biginelli e a reação de aminólise para inserção do grupamento ácido hidroxâmico na estrutura das DHPM’s precursoras. A rota sintética utilizada partiu da abertura da lactona de 7 membros, para obtenção do hidroxiéster correspondente de forma quantitativa. A próxima etapa foi realizada visando obter o composto 1,3-dicarbonílico, a partir de uma reação de acilação com TMD. O respectivo acetoacetato de interesse foi obtido com 62% de rendimento. De posse do precursor carbonilado com estrutura adequada para síntese de anéis dihidropirimidínicos, a etapa seguinte foi a de ciclocondensação, uma reação multicomponente de Biginelli, utilizando ainda aldeídos aromáticos, ureia ou tiouréia como fonte de nitrogênio e ácido sulfâmico como catalisador, metodologia esta já descrita na literatura. As DHPM’s foram obtidas com rendimentos que variaram de 30-70%. A etapa final consistiu de uma reação de aminólise para inserção do ácido hidroxâmico nas estruturas das DHPM’s e formação dos híbridos moleculares. Foram obtidos 12 novos híbridos moleculares, com rendimentos que variaram de 42-66%. Todas as estruturas sintetizadas foram analisadas e sua obtenção confirmada por Ressonância Magnética Nuclear e as DHPM’s precursoras bem como os híbridos moleculares foram enviados para avaliação do potencial atividade biológica frente a linhagens cancerosas em colaboração com Laboratório de Síntese Assimétrica (LAS) liderado pelo Prof. Dr. Leonardo S. Santos, do Instituto de Química e Recursos Naturais, da Universidade de Talca – Chile

Abstract: Molecular hybridization is considered a relevant tool in the search for new drugs based on already recognized pharmacophores. Pharmacophores are part of a chemical structure responsible for the pharmacological action of a medicine or a potential drug and two examples are suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA, also known as Vorinostat), and DHPM's (dihydropyrimidinones), obtained from the multicomponent reaction of Biginelli. Given all the potential of both compounds, this work aimed to synthesize molecular hybrids DHPM-SAHA, based on the Biginelli multicomponent reaction and the aminolysis reaction to insert the hydroxamic acid group into the structure of the precursor DHPM's. The synthetic route used started from the opening of the 7-membered lactone, to obtain the corresponding hydroxyester in a quantitative way. The next step was carried out to obtain the 1,3-dicarbonyl compound, from an acylation reaction with TMD. The respective acetoacetate of interest was obtained in 62% yield. Once we had the carbonyl precursor with a suitable structure for the synthesis of dihydropyrimidine rings, the next step was cyclocondensation, a multicomponent Biginelli reaction, also using aromatic aldehydes, urea or thiourea as a source of nitrogen and sulfamic acid as a catalyst, a methodology that already described in the literature. DHPM’s were obtained with yields ranging from 30-70%. The final step consisted of an aminolysis reaction to insert hydroxamic acid into the structures of DHPM’s and formation of molecular hybrids. 12 new molecular hybrids were obtained, with yields ranging from 42-66%. All synthesized structures were analyzed and their acquisition confirmed by Nuclear Magnetic Resonance and the precursor DHPM's as well as the molecular hybrids were sent for evaluation of potential biological activity against cancerous lines in collaboration with the Synthesis Laboratory Asymmetric (LAS) led by Prof. Dr. Leonardo S. Santos, from the Institute of Chemistry and Natural Resources, University of Talca – Chile