Avaliação do monitoramento dos linfócitos T recém-emigrados do timo (CD31*45RA*) após transplante de células-tronco hematopoiéticas

Abstract

Resumo: O restabelecimento adequado da timopoiese é fundamental para a reconstituição imunológica a longo prazo após o transplante de células troncohematopoiéticas (TCH) com possíveis impactos nas taxas de sobrevida. Este estudo tem como objetivo avaliar a reconstituição imunológica em pacientes pediátricos após o TCH através da quantificação dos linfócitos T recém-emigrados do timo (RET), especificamente CD3+CD31+CD45RA+. Métodos: Estudo retrospectivo de 186 pacientes pediátricos transplantados entre 2013 e 2020 e com análises em três momentos: D+100, D+180 e D+360. Para avaliar a recuperação imunológica, analisamos os subconjuntos de linfócitos T, B e natural killer (NK) em amostras de sangue periférico, nos quais observamos o efeito da doença de base, tipo de TCH, origem das células tronco-hematopoiéticas, idade do receptor, tipo de condicionamento, ocorrência de doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e da reativação do citomegalovírus (CMV). Resultados: No D+100 o grupo com idade inferior a 10 anos apresentou contagens mais elevadas de RET CD4+ e RET CD8+ quando comparado com o grupo com idade superior a 10 anos (5,3/µL vs 2,2/µL, p=0,022), e (48/µL vs 72,8/µL, p=0,049), respectivamente. Os pacientes que receberam TCH haploidêntico apresentaram uma menor população CD4+ RET quando comparados ao grupo que recebeu TCH de doador não aparentado e o grupo que recebeu de doador aparentado (2,4/µL, vs 4,4/µL vs 7,9/µL, p=0,024), respectivamente. A administração de rabbit globulina anti-timocítica (ATG) teve um impacto negativo na mediana da produção de RET CD4+ (6,5/µL vs 2,4/µL, p=0,007). No D+180 a presença doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECHa) influenciaram negativamente na produção de RET (11,7/µL, vs 56,8/µL p<0,001) em relação aos pacientes sem DECH. O grupo de pacientes com reativação do CMV mostraram o RET CD8+ mais elevado (mediana 204,6/µL vs 100,2/µL, p=0,022) quando comparado ao grupo sem reativação. No D+360 nenhuma variável foi significativa em relação à recuperação do RET. A sobrevida global foi de 87,7% em 5 anos de seguimento, mediana de 1170 dias (122 a 3316 dias). A idade superior a 10 anos (p=0,038), a sorologia negativa do doador para CMV (p=0,0029) e a DECHa (p=0,0026) evidenciaram um impacto negativo na sobrevida como demostrado na análise multivariada. Conclusão: Este estudo demonstrou que a produção dos linfócitos T recém-emigrados do timo após TCTH para doenças malignas e não malignas pode diferir com a idade do paciente, tipo de doador e imunossupressão utilizada.

Abstract: Adequate reestablishment of thymopoiesis is critical for long-term immune reconstitution after hematopoietic stem cell transplantation (HCT), potentially impacting patient survival rates. This study aims to assess immune reconstitution in pediatric HCT recipients by quantifying recent thymic emigrants (RTE), specifically CD3+CD31+CD45RA+ cells. Methods: Retrospective analysis of 186 pediatric patients transplanted between 2013 and 2020, with analysis at three time points: D+100, D+180 and D+360. To assess immune recovery, we analyzed the subsets of T, B and natural killer (NK) lymphocytes in peripheral blood samples, in which we observed the effect of underlying disease, type of HCT, source of stem cells, age of recipient, type of conditioning, occurrence of graft-versus-host disease (GvHD) and reactivation of cytomegalovirus (CMV). Results: At D+100 the group aged under 10 years had higher counts of RTE CD4+ and RTE CD8+ when compared to the group aged over 10 years (5.3/µL vs 2.2/µL, p=0.022), and (48/µL vs 72.8/µL, p=0.049), respectively. Patients who received haploidentical HCT had a lower RTE CD4+ population compared when compared to the unrelated donor and the related donor group (2.4/µL, vs 4.4/µL vs 7.9/µL, p=0.024), respectively. The administration of rabbit anti-thymocyte globulin (ATG) had a negatively impacted on median RTE CD4+ production (6.5/µL vs 2.4/µL, p=0.007). At D+180 the presence of acute graft-versus-host disease (aGvHD) had a negative impact RTE production (11.7/µL, vs 56.8/µL p<0.001) compared to patients without GvHD. The group of patients with CMV reactivation showed higher RTE CD8+ (median 204.6/µL vs 100.2/µL, p=0.022) when compared to the group without reactivation. At D+360 no variable was significant in relation RTE recovery. Overall survival was 87.7% at 5-year follow-up, median 1170 days (122 to 3316 days). Age >10y (p=0.038), negative donor serology for CMV (p=0.0029), and aGvHD (p=0.0026) negatively impact survival in multivariate analysis. Conclusion: This study showed that the production of the recent emigrated T lymphocytes after HCT for malignant and non-malignant diseases can differ according to patient age, donor type and immunosuppression used.