Avaliação de diferenças sexuais no efeito antinociceptivo do ibuprofeno, paracetamos e codeína em um modelo de dor pós-operatória orofacial em ratos

Abstract

Resumo: Evidências recentes indicam que diferenças entre os sexos podem afetar o efeito de analgésicos. Entretanto, os estudos incluem, em sua maioria, animais ou indivíduos do sexo masculino, desconsiderando quaisquer diferenças. Portanto, o objetivo do estudo foi comparar a eficácia de três fármacos analgésicos (ibuprofeno 30 e 100 mg/kg, paracetamol 100 e 300 mg/kg e codeína 3 e 10 mg/kg), amplamente empregados na clínica odontológica na hiperalgesia térmica e mecânica (n=8 e 12, respectivamente), avaliação de dor espontânea (n=8) e locomoção (n=8) entre ratos machos e fêmeas submetidos a um modelo de dor pós-operatória orofacial. Para isso, os animais foram submetidos ao procedimento de incisão intraoral (i.e., incisão unilateral de 1 cm na mucosa jugal) ou procedimento controle. A hiperalgesia mecânica foi avaliada através da aplicação de filamentos de von Frey, enquanto a hiperalgesia térmica foi avaliada pela aproximação de uma fonte de calor radiante. O limiar mecânico e térmico dos animais foi avaliado anteriormente à cirurgia, bem como no dia 3 pós-cirúrgico (D3) antes dos tratamentos. A dor espontânea e locomoção foram observadas utilizando o teste do campo aberto, realizado no D3, entre a primeira e segunda hora, após a administração dos fármacos. O tratamento foi realizado em uma única dose em grupos independentes e, em seguida, as avaliações foram medidas em intervalos de 0,5 hora até a quarta hora pós-tratamento. Um fármaco mostrou diferença na eficácia analgésica entre sexos e, para avaliar a influência dos hormônios sexuais femininos, foi realizado a cirurgia de ovariectomia em um grupo independente de ratos fêmeas, 21 dias antes da cirurgia de incisão. Foi utilizada a ANOVA de duas vias seguida pelo teste post hoc de Bonferroni para analisar a evolução temporal da hiperalgesia térmica e mecânica, análise dos dados do TCA utilizamos o teste t de Student não pareado e para a análise da AUC, foi utilizada a ANOVA de uma via seguida pelo teste post hoc de Bonferroni. Os principais achados do estudo foram: 1) o ibuprofeno reduziu significativamente a hiperalgesia térmica e mecânica e dor espontânea, sem afetar a locomoção em ratos machos e fêmeas; 2) o paracetamol reduziu a hiperalgesia mecânica e inibiu significativamente a hiperalgesia térmica e dor espontânea, mas causou sedação em ambos os sexos; 3) a codeína reduziu a hiperalgesia mecânica nos dois sexos, e reduziu a hiperalgesia térmica, mas as fêmeas mostraram menos sensíveis; 4) em fêmeas ovariectomizadas, a codeína em menor dose reduziu a hiperalgesia térmica, indicando possível influência dos hormônios sexuais no efeito antinociceptivo. Adicionalmente, a codeína reduziu o grooming em ambos os sexos, mas induziu aumento da locomoção em fêmeas. Como conclusão, os três analgésicos mostraram efeitos antinociceptivos em ratos machos e fêmeas submetidos a incisão intraoral. Porém, o efeito do paracetamol e codeína parecem estar associados a efeitos adversos, como sedação em ambos os sexos e hiperlocomoção em fêmeas. O ibuprofeno revelou o perfil mais favorável por reduzir mais de 50% a hiperalgesia térmica e mecânica e diminuir significativamente a dor espontânea em ambos os sexos, sem afetar a locomoção.

Abstract: Recent evidence indicates that differences between sexes may affect the effectiveness of analgesics. It is known that individuals of the female sex exhibit greater sensitivity and lower tolerance to pain. However, studies conducted in this area mostly include animals or individuals of the male sex, disregarding any differences. Therefore, this study aimed to compare the efficacy of three analgesic drugs (ibuprofen 30 and 100 mg/kg, paracetamol 100 and 300 mg/kg, and codeine 3 and 10 mg/kg), widely used in dental clinics, in heat and mechanical hyperalgesia (n=8 and 12, respectively), spontaneous pain assessment (n=8), and locomotion (n=8) among male and female rats subjected to a model of orofacial post-operative pain. For this purpose, the animals underwent the surgical procedure of intraoral incision (i.e., unilateral incision of 1 cm in the buccal mucosa) or a control procedure (sham-operated group). Mechanical hyperalgesia in the face was assessed by the application of von Frey filaments, while heat hyperalgesia was assessed by the approach of a radiant heat source to the ipsilateral side of the surgery. Spontaneous pain and locomotion were observed using the open field test, the former assessed by the time spent performing facial grooming behavior and the latter by the number of crossings made with all four limbs. The mechanical and heat threshold of the animals was evaluated prior to surgery, as well as on the 3rd day post-surgery before treatment. Treatment was administered in a single dose in independent groups, and then assessments were measured at intervals of 0.5 hours up to the fourth hour post-treatment. The open field test was conducted on the third postoperative day, between the first and second hour after drug administration. One drug showed a difference in analgesic efficacy between sexes, and to assess the influence of female sex hormones, ovariectomy surgery was performed in an independent group of female rats, 21 days before the incision surgery. The main findings of the study were: 1) ibuprofen significantly reduced heat and mechanical hyperalgesia and facial grooming behavior without affecting locomotion in both male and female rats; 2) paracetamol reduced mechanical hyperalgesia and significantly inhibited heat hyperalgesia and facial grooming behavior but caused sedation in both sexes; 3) codeine reduced mechanical hyperalgesia in male and female rats and reduced heat hyperalgesia, but females were less sensitive than males in this parameter; 4) in ovariectomized females, codeine at a lower dose reduced heat hyperalgesia, indicating a possible influence of sex hormones on the antinociceptive effect of codeine. Additionally, codeine reduced facial grooming in both sexes but induced increased locomotion in females. In conclusion, all three analgesics showed antinociceptive effects in heat hyperalgesia, mechanical hyperalgesia, and spontaneous pain models in male and female rats undergoing intraoral incision. However, the effects of paracetamol and codeine appear to be associated with adverse effects such as sedation in both sexes and hyperlocomotion in females. Ibuprofen showed the most favorable profile by reducing more than 50% of heat and mechanical hyperalgesia and significantly decreasing spontaneous pain in both sexes without affecting locomotion.