Estudo de associação entre variantes dos genes HLA-DRB e CTLA4 e pênfigo foliáceo endêmico (fogo selvagem)

Abstract

Resumo: O pênfigo foliáceo endêmico (fogo-selvagem) é uma doença caracterizada por bolhas intra-epidérmicas e por anticorpos anti-desmogleína 1, uma proteína dos desmossomos, estruturas de adesão celular. A área de endemicidade localiza-se na região central da América do Sul, principalmente no centro-oeste do Brasil. Os auto-anticorpos promovem a perda da adesão entre os queratinócitos, um processo chamado acantólise. As bolhas resultantes localizam-se nas camadas superficiais da pele. Proteínas HLA têm um papel fundamental no desenvolvimento da resposta imune, apresentando antígenos aos linfócitos T e formando o repertório de linfócitos que participará da resposta imune periférica. Associações entre alelos de genes HLA e doenças autoimunes são frequentes na literatura. Já foram observadas associações entre alelos dos genes HLA-DRB e DQB e pênfigo foliáceo endêmico. O gene CTLA4 tem um papel fundamental na homeostase do sistema imune. Várias associações já foram observadas entre variantes de CTLA4 e doenças autoimunes. O objetivo deste trabalho foi investigar possíveis associações entre variantes dos genes HLA-DRB (DRB1, DRB3 e DRB5) e CTLA4 e pênfigo foliáceo endêmico. A amostra de pacientes e de controles foi composta por 147 e 182 indivíduos, respectivamente. A maior parte dos pacientes foi coletada no Hospital Adventista do Pênfigo (Campo Grande/MS) e a amostra de controles foi coletada em Campo Grande e Curitiba. As variantes gênicas foram tipadas através da técnica PCR-SSO. A análise estatística foi realizada utilizando o programa computacional RxC (algoritmo metropolis) e a magnitude das associações foi expressa através da OR (odds ratio). Associações positivas com a doença foram observadas com os alelos DRB1*0102, *0404, e *1602 (OR = 6,25; 1,98 e 2,66, respectivamente). Também foram observadas associações positivas com os alelos DRB1*0406 e *1406 (OR = 14,09 e 16,77, respectivamente). Estas OR elevadas são devidas, provavelmente, ao pequeno número de indivíduos que possuem estes alelos, por isso devem ser examinadas com cautela. Associações negativas foram observadas com os alelos *0301, *0701, *1101, *1104, *1301 e *1303 (OR = 0,23; 0,07; 0,05; 0,12; 0,33 e 0,09, respectivamente). Observou-se uma associação positiva com o alelo DRB5*0202 e uma associação negativa com DRB3*0202. Não foi possível determinar se a associação primária é com os alelos DRB1*16 ou com DRB5*0202. A associação com DRB3*0202 é consequente do desequilíbrio de ligação com alelos de DRB1 associados negativamente. Os resultados sugerem que os genes HLA-DRB tem um importante papel no estabelecimento da patogênese do pênfigo foliáceo endêmico, e que o gene CTLA4 não está influenciando de forma expressiva o desenvolvimento desta doença. No entanto, parece haver uma interação entre determinados genótipos de CTLA4 e HLA-DRB 1 na determinação do pênfigo foliáceo endêmico.